病例分享：「最熟悉的陌生人」-胸腔积液

感谢 @新乡医学院第一附属医院 CCU 分享的病例

女性，55 岁

主诉：间断咳嗽、咳痰 10 月余

现病史：10 月余前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白色粘痰，不易咳出，期间出现 1 次痰中带血丝，量少，伴反酸、烧心，无发热、盗汗，无心悸、胸痛、胸闷，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，就诊于当地医院，考虑肺炎，给予药物治疗（具体不详），效果可。上述症状间断出现，未再出现痰中带血，偶伴有胸闷、头晕、背部不适及双下肢肿胀不适，夜间可平卧，无活动受限。发病来，神志清，精神可，饮食可，睡眠欠佳，大、小便正常, 未诉近期体重下降。

既往史：自诉 6 月余前诊断为「心肌缺血」，伴有双下肢肿胀不适，间断口服「稳心颗粒、益心舒、呋塞米、螺内酯」等药物治疗（具体不详）。2 年前发现「反流性食管炎、慢性胃炎」，胃镜检查示：食管炎；胆汁反流性胃炎，长期口服药物治疗（具体不详），效果尚可。2 年余前因「痔疮」于当地医院行手术治疗。

否认「高血压」、「糖尿病」、「脑血管病」等病史。

个人史：无殊

婚育史：孕 4，产 3，人工流产 1 次。

家族史：父母已故。母亲曾患「脑梗死」，余无殊。

体格检查：T：36.0℃，P：110 次/分，R：22 次/分，BP：117/72 mmHg。口唇无紫绀，颈静脉无怒张。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿性啰音。心界不大，心率 111 次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及。双下肢轻度指凹性水肿。

入院给予吸氧、雾化、抗感染、解痉平喘、祛痰、降低气道高反应、调节免疫、抑酸护胃、调脂等药物治疗，并给予胸腔闭式引流。相关检验检查结果如下：

化验室检查：

B 型钠尿肽前体：4387pg/ml（0-250）；

尿常规：蛋白 3+，饮血 1+，微量白蛋白＞0.15 g/L;

红细胞沉降率：51 mm/h（0-20）；

血糖、肾功能、电解质、九项呼吸道病原体 IGM 抗体测定、超敏 C 反应蛋白、感染标志物二项正常，（痰）一般细菌培养、真菌培养无异常，术前快检四项无异常；

（痰）一般细菌涂片检查：大量革兰阴性杆菌，多量革兰阳性球菌，中量革兰阳性杆菌。

肿瘤五项：糖类抗原 125 145.2U/ml（0-35），糖类抗原 153 27.14U/ml（0-26.4）；

心肌标志物测定：肌钙蛋白 I 0.038ng/ml（0-0.034）；

尿损伤标志物联合检测：α1-微球蛋白 23 mg/L，β2-微球蛋白 0.70 mg/L，（0-0.3），尿微量白蛋白 6266.3 mg/L（0-45），尿转铁蛋白 8.7 mg/L（0-2），尿免疫球蛋白 G 139.5 mg/L（0-10）；

24 小时尿蛋白定量测定：24 H 尿量 1950 ml，总蛋白 2783.08 mg/L（10-140），24 H 尿蛋白总量 5427.01 mg/L（28-150）；

抗磷脂酶 A2 受体抗体检测正常。

自身抗体 14 项：抗核抗体（IIF）弱阳性；

血常规：血小板计数 408×109/L;

肺功能、支气管舒张试验（2021-11-21，本院）：以中度阻塞为主的混合型通气功能障碍。中末期呼气流速轻度下降。小气道功能减低。最大通气量下降。支气管舒张试验阳性。

肝功能：总蛋白：55.9 g/L，白蛋白：29.1 g/L，球蛋白:26.8 g/L，白球比：1.09，谷草转氨酶：36U/L，谷氨酰转肽酶：103U/L，碱性磷酸酶：160U/L；

血脂：总胆固醇：5.43 mmol/L。

血气分析（2021-11-21，本院）：PH 7.40，PO2 97 mmHg，PCO2 35.7 mmHg，HCO3- 21.5 mmol/L。

胸水常规：颜色 黄色，有核细胞 130×106/L，多叶核细胞百分比 12%，单个核细胞百分比 85%，间皮细胞百分比 3%；

胸水生化无异常；

胸水培养：无细菌及真菌生长；

TB-DNA：＜500copies/L；

肺 Ca 五项：非小细胞肺癌抗原 21-1 6.75ng/ml（0-3.3）

心电图如下：

胸部 CT：

胸腔闭式引流术后胸部 CT+增强

肝胆胰脾肝内外胆管彩超：无异常；

双侧胸腔积液及定位彩超：左侧胸腔液性暗区前后径约 38 mm，右侧胸腔液性暗区前后径约 33 mm。

双肾输尿管膀胱彩超：双肾实质回声少增强；右肾囊肿。

诊疗过程：患者发病后首先入住呼吸内科，初步诊断为：1. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期；2. 肺炎；3. 心功能不全；4. 胸腔积液性质待查：类肺炎性胸腔积液？结核性胸膜炎？恶性肿瘤胸膜转移?；5. 食管炎；6. 反流性胃炎；7. 心律失常 窦性心动过速。给予吸氧、雾化、抗感染、解痉平喘、祛痰、降低气道高反应、调节免疫、抑酸护胃、调脂等对症支持治疗，必要时行胸腔闭式引流术。与肺结核、肺癌、肺梗死相鉴别，通过相辅助检查排除肺结核、肺癌、肺梗死。

因患者存在蛋白尿、肾脏彩超异常、尿损伤标志物异常，请肾脏病医院会诊，考虑慢性肾炎综合征，但肾病综合征可能性更大。

患者心脏彩超示：左室收缩功能异常（轻度减低）。左室舒张功能异常。左室壁增厚。主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣关闭不全（轻度）。心包积液。心电图：1. 窦性心动过速；2.T 波改变；3. 肢体导联低电压。B 型钠尿肽前体（PRO-BNP) 测定、心肌酶、心肌标志物异常，特请冠心病重症监护室（CCU）会诊，结合患者病史、症状、心电图、心脏彩超，高度提示心肌淀粉样变性。

为进一步明确病因，转入肾脏病医院行肾脏穿刺活检，病理诊断：符合肾小球轻微病变，早起淀粉样变性肾病待除外。电镜结果回示：刚果红染色阳性；氧化后刚果红染色阳性；偏振光显微镜苹果绿；阳性沉积部位：肾小球、肾间质、血管壁。免疫组化：PLA2R: 阴性。

肾脏穿刺活检光镜所见

因考虑系统性淀粉样变性，转入血液科进一步诊治，行骨髓穿刺+活检术。

骨髓活检结果报告：免疫组化：CD38 浆细胞偶见（+），CD138 浆细胞偶见（+），MM-1 浆细胞偶见（+），CD56（-），Cyclin-D1（-），κ（-），λ（+）。异常浆细胞比例小于 5%，刚果红染色阳性。

骨髓涂片+流式：发现 0.92% 的异常浆细胞，请结核临床及其他相关检查。

肾脏病理会诊咨询报告单：原单位提供白片 2 张我院染色，刚果红染色阳性；氧化后刚果红染色阳性；偏振光显微镜 苹果绿；阳性沉积部位：肾小球、肾间质、血管壁。

肌电图报告：四肢多发运动、感觉神经损害，以轴索损害为主，下肢重。

血清游离轻链结果：血清游离 Kappa 轻链 19.90 mg/L；血清游离 Lambda 轻链 150.00 mg/L；血清游离 Kappa 轻链/血清游离 Lambda 轻链 0.1327。

根据诊断和治疗指南，结合现有辅助检查结果，现符合诊断标准：1. 多器官受累；2. 组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积（刚果红染色阳性）。3. 血尿中存在游离轻链证据，骨髓检查发现单克隆浆细胞。综上，最终诊断：1. 系统性轻链型淀粉样变性 梅奥 2012 分期 III 期（NT-proBNP>1800ng/L,dFLC<180 mg/L）高危组 心脏淀粉样变性、肾脏、周围神经、胃肠道受累；2. 心力衰竭 心功能 III 级（NYHA 分级）；3. 继发性肾病综合征；4. 心律失常 窦性心动过速；目前该病没有统一标准的治疗方案，且该病为罕见病，指南上推荐应用相应药物均未在说明书中有相应适应症，患者及家属表示知情了解，目前前沿的一些研究表明一线应用 CD38 单抗 dara 可以提高该疾病的疗效 (特别是梅奥分期 III-IV 的患者)，但该药昂贵，且未纳入医保，与患者家属沟通后，表示不考虑，与患者及家属沟通病情，排除化疗禁忌，行 BD 方案化疗，并继续给予相关对症支持治疗。

复查肺部 CT

复查心脏彩超

复查心电图

目前患者定期治疗，定期复查。

分析总结：

本例患者为轻链型淀粉样变性，首先是以患者既往无「高血压」等基础疾病，结合患者症状、B 型钠尿肽前体异常（4387pg/ml）、心脏彩超（LA 38 mm，IVS 13 mm，LVPW 12 mm，左室舒张功能不全（Ⅲ级），E/A＜1，EF 61%）和心电图异常（1. 窦性心动过速；2.T 波改变；3. 肢体导联低电压，前间壁 r 波递增不良）为突破口来怀疑心脏淀粉样变。

心脏淀粉样变是限制型心肌病的主要病因，也是导致射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）或射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）的重要病因之一。在临床工作中，心衰患者，如 ECG 同时出现"低电压+胸导联递增不良"，应高度疑诊 CA。

2121ESC 心理衰竭诊断及治疗指南

心脏淀粉样变（cariac amyloidosis,CA） 是一种由于特定蛋白前体错误折叠，形成不溶性淀粉样蛋白纤维在心肌细胞外间质沉积，导致心脏结构和功能异常，临床表现为心力衰竭和心率失常等表现的疾病。除心脏受累外，淀粉样变还可以累及肾脏、肝脏、胃肠道、肺脏、神经系统、肌肉关节谷歌系统、皮肤、软组织等全身多个气管或组织，称为系统性淀粉样；少数只累及局部，称为局限性淀粉样变。

目前发现，导致 CA 最常见的两种蛋白前体是免疫球蛋白轻链和转甲状腺素蛋白（TTR），分别导致淀粉样免疫球蛋白轻链（AL）型 CA 和淀粉样转甲状腺素蛋白（ATTR）型 CA。

而 ATTR 型 CA 可根据是否存在 TTR 基因分为突变型（ATTRm）CA 和野生型（ATTRwt）CA。

CA 的常见类型及特点

不同分型 CA 的心脏外表现

另外还需与其他相关心脏病进行鉴别

患者同时还存在肾脏受累的情况，如蛋白尿、低蛋白血症。为协助诊治，需进行组织活检，因心肌活检风险性较高，给予相对风险较低的 肾脏穿刺活检， 肾脏淀粉样变性确诊。结合患者心脏淀粉样变性，患者存在胃肠道不适，进一步考虑多系统淀粉样变性，完善四肢肌电图，明确是否存在其他组织器官的受累。

为明确是原发性还是继发性，行 骨髓穿刺活检、血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳、骨髓单克隆浆细胞增殖（骨髓流式检查）， 排除继发性原因。

检测 血清游离轻链，最终分型为 AL 型淀粉样变性。

AL 型淀粉样变性是由 单克隆免疫球蛋白轻链 错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与 克隆性浆细胞异常增殖 有关，少部分与 淋巴细胞增殖性疾病 有关。

一般来说有症状的器官或组织活检阳性率>95%，皮下脂肪为 75%～80%，而骨髓仅为 50%～65%。联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率。

AL 型淀粉样变性在诊断后还需要评估器官/组织受累及情况，一般来说一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后，其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检，而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实。

AL 型淀粉样变性器官受累的临床表现

系统性轻链型淀粉样变性的检查项目

系统性轻链型淀粉样变性器官受累判断标准

在诊断明确后，需进行危险分层及预后判断，推荐临床常规使用梅奥 2012 分期系统判断预后，以 心脏受累为主 的患者建议使用 梅奥 2004 分期 系统，判断 肾脏淀粉样变性 进展建议使用 肾脏预后分期系统，合并肾脏和心脏 受累的患者建议使用 南京预后分期系统。

系统性轻链型淀粉样变性的常用预后分期系统汇总

与系统性轻链型淀粉样变性预后相关的指标

AL 型淀粉样变性治疗方案：

（一）自体外周血干细胞移植（ASCT）：推荐在符合移植条件的初治 AL 型淀粉样变性患者中首选 ASCT 治疗；也推荐在经过抗浆细胞治疗后状态改善，转为符合移植条件的患者中进行 ASCT 治疗。

（二）抗浆细胞治疗：

1. 含蛋白酶体抑制剂方案：替佐米联合地塞米松（BD），硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（CyBorD），硼替佐米/美法仑/地塞米松（BMD），硼替佐米/来那度胺/地塞米松（BRD）。

2. 达雷妥尤单抗（DARA）：DARA 是针对浆细胞表面 CD38 抗原的人源化 IgG1‐κ 单抗。

3. 免疫调节剂（IMiDs）：包括沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺。

4. 烷化剂：常用烷化剂包括美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀，后两者对 B 细胞来源以及浆细胞来源的 AL 型淀粉样变性均有效，适用于有严重神经病变的 AL 型淀粉样变性患者。常用方案为美法仑+地塞米松（MD）的方案，适用于不适合移植的老年患者。

（三）抗淀粉样纤维丝治疗：多西环素具有抗淀粉样纤维丝活性。

（四）支持治疗：

1. 一般治疗：有肾脏和心脏受累的患者应给予低盐饮食，每日钠盐摄入量<6 g；保持容量稳定，避免容量负荷的快速增加或减少；每日监测体重、尿量、血压、心率等基础生命体征。

2. 肾脏受累的支持治疗：

（1）以肾病综合征为主要表现的患者主要是利尿治疗，常用药物有呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪和复方阿米洛利，有腹腔积液的患者可选择托伐普坦，用药过程中，应监测容量状态、血压、电解质等指标；

（2）建议白蛋白<20 g/L 且无出血倾向的患者常规抗凝治疗；

（3）在合并心脏或自主神经系统受累的患者中，尤其在存在低血压的情况下，应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）；

（4）终末期肾功能衰竭的患者应适时开始透析治疗，综合考虑患者年龄、肾外器官受累的严重程度以及抗浆细胞疗法的可及性等因素选择血液透析或腹膜透析；

（5）受累游离轻链>500 mg/L 同时合并急性肾损伤的患者，可联合高截留量透析治疗，有高黏滞血症症状的患者建议行血浆置换治疗；

（6）符合肾移植受者标准的患者可接受肾移植治疗，患者肾移植前应获得血液学完全缓解。

3. 心脏受累的支持治疗：

（1）心功能不全患者以控制容量为主，避免使用洋地黄类药物或β受体阻滞剂；

（2）胺碘酮是控制心室率的首选药物，β受 体阻滞剂仅限于其他治疗方案无效的房颤合并快

速心室率患者；

（3）非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫）可与淀粉样蛋白原纤维紧密结合，有加重心衰、严重低血压和晕厥的风险，在心脏淀粉样变性患者中禁用；

（4）心脏起搏器适用于有心脏传导阻滞或症状性心动过缓的患者，有晕厥病史的患者，应将放置起搏器的适应证放宽；

（5）存在与血流动力学不稳定相关的室性心律失常且预期寿命>1 年的患者可考虑植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）；

（6）AL 型淀粉样变性导致的心力衰竭患者，因心血管疾病不能耐受原发病的治

疗，可以在经验丰富的中心进行心脏移植治疗。

4. 外周神经受累的支持治疗

5. 胃肠道受累的支持治疗

6. 体位性低血压的处理

本患者具体治疗方案

给予低盐、控制入量、利尿剂（托伐普坦、呋塞米、螺内酯）减轻容量负荷、营养神经（甲钴胺、加巴喷丁、神经妥乐平、谷胱甘肽）、调整胃肠道（奥曲肽、蒙脱石散、益生菌）、抗真菌（伏立康唑）等治疗。

建议治疗期间每个疗程后评估血液学疗效，对于完成治疗后的患者则建议规律随访，每 3～6 个月评估血液学疗效。所有患者首先评估血清游离轻链定量。

系统性轻链型淀粉样变性的血液学缓解和进展标准

系统性轻链淀粉样变性的器官缓解和进展标准

建议治疗期间每 3 个月评估器官功能缓解情况，治疗结束后每 3～6 个月评估 1 次。随访内容包括：24 h 尿蛋白定量、血清肌酐和 eGFR、碱性磷酸酶等肝功能指标、心肌损伤标志物（cTNT、cTNI 和 NT‐proBNP）；必要时复查心电图、心脏超声、磁共振等。最低随访要求：心脏淀粉样变性每 3～6 个月必须要随访 NT‐proBNP 水平变化；肾脏淀粉样变性每 3～6 个月定期随访 24 h 蛋白尿变化；肝脏淀粉样变性则需要每 3～6 个月随访碱性磷酸酶变化。

参考文献：

系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南 [J]. 中华医学杂志, 2021,101(22):1646-1656.