CD19 CAR-T 治疗失败的 B 细胞淋巴瘤，更换靶点行二次 CAR-T 的疗效优于化疗，值得期待——克晓燕教授、胡凯主任团队杨帆医生

近年来，随着在 CD19 CAR-T 在难治/复发 B 细胞淋巴瘤中的应用，北京高博博仁医院接诊到一些 CD19 CAR-T 治疗无效，以及短暂有效后再次复发的患者。除了进一步深入研究可能影响 CD19 CAR-T 治疗疗效的因素外，北京高博博仁医院也着眼于更积极的为这些患者寻找有效的治疗方式。在今年即将召开的第 64 届美国血液学学会（ASH）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队杨帆医生将做题为「Subsequent secondary CAR-T cell therapy was superior to chemotherapy in Patients with Refractory/Relapsed B-Cell Lymphoma after Failure of Anti-CD19 CAR-T Cell Therapy」（难治性/复发性 B 细胞淋巴瘤患者 CD19 CAR-T 细胞治疗失败后序贯二次 CAR-T 治疗的疗效优于化疗）的壁报展示，为探索 CD19 CAR-T 治疗失败的 B 细胞淋巴瘤患者进一步的的治疗方式提供了新的思路。

研究亮点【CD19 CAR-T 治疗失败后，更换靶点行二次 CART 治疗的疗效及生存或高于化疗】

针对本研究的创新点，胡凯教授指出：目前国际学者针对 CD19 CAR-T 治疗失败的 B 细胞淋巴瘤的焦点集中在或包含新药的化疗、靶向药物治疗及异基因造血干细胞移植方面，少有更换靶点行二次 CAR-T 治疗的数据。我们团队总结了本中心 78 例 CD19 CAR-T 治疗失败的 B 细胞淋巴瘤的治疗结果，部分患者根据治疗失败后肿瘤细胞的表面抗原表达选择了更换靶点行二次 CAR-T 治疗，旨在寻找到更有效的治疗方案。

78 例患者中 48/78（61.5%）选择更换靶点的 CAR-T 治疗，30/78（38.5%）选择联合新药的化疗及靶向药物治疗。

结果显示，二次 CAR-T 治疗组及化疗组最佳 ORR 分别为 10/48（20.8%）及 3/30（10%）（P = 0.212），其中 CR 率分别为 7/10 和 2/3，CAR-T 组高于化疗组。更换靶点的二次 CAR-T 治疗组 3 个月的 PFS（48.0% vs. 34.4%, P = 0.0397）和 6 个月的 OS（53.1% vs. 34.52%, P = 0.0291）均长于化疗组。进一步分析发现，行二次 CAR-T 治疗的患者，CAR-T 细胞在体内的扩增峰值与持续疗效相关（P = 0.0403）。

【更换靶点行二次 CAR-T 治疗的安全性可控】

研究指出，更换靶点行二次 CAR-T 治疗的过程中，严重的 CRS 反应（≥ 3 级）及 ICANS 反应（≥ 3 级）发生率均较低，分别为 7/48 (14.6%) 及 4/48 (8.3%)，其他不良反应也均是可控的。

【什么因素会影响第二次 CAR-T 的治疗疗效？】

有三个因素显著影响更换靶点的二次 CAR-T 治疗的疗效：（1）两次 CAR-T 治疗的时间间隔短于 100 天（P = 0.0392）；（2）更换靶点行二次 CAR-T 治疗时患者存在>7 cm 的肿瘤包块（P = 0.0493）；（3）肿瘤细胞存在 TP53 基因突变（P = 0.0256）。

思索及展望

克晓燕教授指出，北京高博博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的 CAR-T 治疗经验，随着真实世界中 CAR-T 治疗的病例逐步增多，CD19 CAR-T 可能治愈一半的复发/难治 B 细胞淋巴瘤的患者。对于 CD19 CAR-T 治疗失败的患者，临床问题会更加复杂。我们的经验提示，根据复发肿瘤表面抗原表达另外选择靶点再次进行 CAR-T 治疗仍能取得好于挽救性化疗的疗效，可延长患者生存期，且安全性可控。但如果患者在 CD19 CAR-T 治疗后 100 天内疾病进展、肿瘤包块大于 7 cm 或肿瘤存在 TP53 突变，可能不能从中获益，需要探索更加个性化、精细化的治疗方案。