淋巴瘤是一种常见的血液恶性肿瘤，在儿童当中也有较高的发病率。而化疗、放疗、造血干细胞移植、CAR-T……是治疗儿童淋巴瘤的有效手段，挽救了许多备受疾病折磨的患友的生命。但有许多家长朋友们还是担心，化疗、放疗、移植会不会影响孩子的身体？化疗以后还能不能生育？什么情况需要做造血干细胞移植/CAR-T？移植后还会复发吗？复发后还能治好吗……关于大家关心的这些问题，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童淋巴瘤学科带头人张永红教授，为大家进行系统性讲解。
1 儿童淋巴瘤发病率多少？都有什么类型？
儿童淋巴瘤是一种常见的儿童恶性肿瘤，发病率约 2.24/10 万，占儿童恶性肿瘤的 12-15%，排在儿童恶性肿瘤的第三位。据估计，我国每年新发儿童淋巴瘤患儿多达 6000-8000 例。并且，以北京儿童医院 2003-2018 年收治病例为例，儿童淋巴瘤的发病有逐年升高的趋势。
儿童淋巴瘤的发病与成人淋巴瘤有许多不同，不仅发病率低于成人，在疾病的病理类型方面也与成人有所不同。为了能够规范各中心儿童淋巴瘤诊疗水平、使更多儿童淋巴瘤患者得到良好的治疗，张永红教授牵头成立了全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）。CNCL 成立 4 年纳入的 1511 例儿童淋巴瘤患者病理类型分布显示，儿童淋巴瘤发病主要以非霍奇金淋巴瘤为主，约占 89.1%，而霍奇金淋巴瘤仅占 10.9%；其中非霍奇金淋巴瘤又以成熟 B 细胞淋巴瘤（包括伯基特型淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡细胞淋巴瘤等）、淋巴母细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤这三种病理类型为主。
CNCL 纳入的 1346 例儿童非霍奇金淋巴瘤病理类型分布显示，儿童淋巴瘤患者最为常见的是伯基特型淋巴瘤，约占 34%，其次为 T 淋巴母细胞型、B 淋巴母细胞型、间变性大细胞淋巴瘤、弥漫大 B 细胞型、高级别 B 细胞淋巴瘤，但成人患者中常见的滤泡细胞淋巴瘤在儿童患者中仅占 1%。国外一项纳入 2381 例儿童非霍奇金淋巴瘤的研究结果与 CNCL 研究的病理类型分布相似，但国外患者中淋巴母细胞淋巴瘤的比例较中国患者略少。
2 淋巴瘤可以治愈吗？治愈的可能性有多少？
淋巴瘤的疗效是所有患者及家属都十分关心的问题。目前儿童淋巴瘤的主要治疗手段是化疗，治疗方案主要采取依据不同病理类型、不同危险因素、对治疗敏感性不同而进行的个体化分层治疗。
近 20 年来，依据这种分层治疗方案可以使所有类型的非霍奇金淋巴瘤 5 年无事件生存率（等同于治愈）均高于 80%。
2007-2017 年北京儿童医院数据显示，儿童伯基特淋巴瘤的 5 年总生存率可达 89%，无病生存率可达 87%；间变大细胞淋巴瘤 5 年总生存率接近 90%，但由于间变大细胞淋巴瘤复发率较高，5 年无事件生存率为 77.8%。淋巴母细胞淋巴瘤的 5 年总生存率和无病生存率均超过 80%；儿童霍奇金淋巴瘤 5 年无事件生存则高达 94%。儿童淋巴瘤的总体疗效是比较令人满意的。
3 儿童淋巴瘤诊治的基本思路
儿童淋巴瘤的治疗需要根据不同病理类型、不同疾病阶段以及初治或复发难治等因素选择针对性的治疗方案。治疗方案的制定从最初的单药化疗，逐步发展到联合治疗。近十余年，随着新药的发展，难治复发患者的疗效也有了很大提高，治疗也不再单靠化疗，而是加入了 CAR-T 细胞治疗、靶向药物等多元的治疗手段。
目前儿童淋巴瘤的治疗主要采取分层治疗的基本思路，通过对疾病形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征进行综合分析，根据 MICM 分型并结合疾病分期和患者对化疗的敏感性制定个体化分层治疗方案。
对于淋巴母细胞淋巴瘤，从生物学特性来看，可以看作病变更为复杂的白血病，目前国际上主要采取急淋白血病类似方案治疗，最具有代表性的方案为 BMF-LBL-95 方案和 St.Jude-ALL 方案，国内多数方案均来自于这些方案的改良方案；对于成熟 B 细胞淋巴瘤，目前国内主要采取 LMB89/LMB96 以及 BFM95/BFM02 的改良方案；间变大细胞淋巴瘤主要采取 BFM ALCL99 的改良方案。
总的来说，淋巴瘤是一种发病急、进展快的恶性肿瘤，尤其以伯基特淋巴瘤生长最快，其瘤体是以小时为单位发生变化的，有时取病理时是 II 期，病理结果出来已经是 IV 期。因此，儿童淋巴瘤患者的就诊需要建立绿色通道，进行快速诊断和治疗，通过血液科、外科、病理科、影像科、血检、药理科等多学科协作的方式，为患者提供高效、便捷的诊疗服务，使患者在最短的时间内确诊并开始治疗。
但需要注意的是，淋巴瘤病情虽然进展迅速，但仍需要进行规范、准确的诊断，一定要取病理结果后才能开始治疗！只有明确患者病理类型和基因分型等，才能够进行精准的个体化治疗，也才能够保证疗效。规范治疗的非霍奇金淋巴瘤总体治愈率可达 80% 左右，霍奇金淋巴瘤总体治愈率可达 90% 以上。另外，还需要注意治疗中应进行规范评估。
4 儿童淋巴瘤都有哪些类型？
伯基特淋巴瘤
儿童伯基特淋巴瘤主要易侵犯咽淋巴环和腹腔。当肿瘤侵犯咽淋巴环时，主要表现为颈部大包块或面部、牙龈处大包块；当肿瘤侵犯腹腔时可见腹部大包块，肠道受累主要表现为急腹症、肠套叠等。伯基特淋巴瘤还容易转移到骨髓，表现与 L3 型白血病相似，需要注意这些白血病要按照伯基特淋巴瘤治疗，而不是按急淋白血病治疗。
淋巴母细胞淋巴瘤
淋巴母细胞淋巴瘤分为 T 淋巴母细胞淋巴瘤和 B 淋巴母细胞淋巴瘤。T 淋巴母细胞淋巴瘤最常见表现为纵膈大瘤灶伴胸腔积液，常发生骨髓受累。该类型淋巴瘤的细胞形态、免疫标记和基因等生物学特性等都与急淋白血病高度一致，因而治疗方面也采取急性淋巴细胞白血病的治疗方案。B 淋巴母细胞淋巴瘤的临床表现主要以头皮包块为主，常误诊为外伤，需要注意鉴别诊断。
ALK 阳性间变大细胞淋巴瘤
ALK 阳性间变大细胞淋巴瘤比较特殊，好发于儿童，成人少见。皮肤等结外病变常见，皮肤的瘤块表现各异，可以为皮疹、皮肤结节，也可以为菜花样，常伴破溃。这个类型的患者常伴有发热、CRP 升高，与炎症反应十分相似，容易误诊。
5 儿童淋巴瘤分期与成人有什么不同？
对于成人淋巴瘤来说，无论是霍奇金淋巴瘤还是非霍奇金淋巴瘤均采用 Ann Arbor 分期进行分期。Ann Arbor 分期主要依据肿瘤细胞沿淋巴管在淋巴结之间跳跃式转移的思路进行分期，但对于儿童非霍奇金淋巴瘤来说，早期就通过血行转移比较常见，比如颈部淋巴瘤往往可以直接转移到骨髓或中枢。因此，成人淋巴瘤采用的 Ann Arbor 分期并不适用于儿童非霍奇金淋巴瘤的分期。儿童非霍奇金淋巴瘤分期应采用 St.Jude 分期，比如所有原发于腹腔、原发于胸腔和脊柱旁的瘤灶都直接是 III 期，而不是 I 期，避免了低分。
6 儿童非霍奇金淋巴瘤的治疗策略
儿童非霍奇金淋巴瘤是血液肿瘤，属于血液病，无法通过外科手术达到有效的治疗，外科手术仅用于取组织活检进行病理诊断或切除大肿物减低肿瘤负荷。
儿童非霍奇金淋巴瘤的治疗主要通过对肿瘤组织分型、临床分期、免疫分型、基因分型及危险因素等准确评估后再进行精准分层后的适宜强度的化疗，对于一些复发难治或特殊基因异常的病例也可以结合免疫靶向治疗或造血干细胞移植治疗。
7 淋巴瘤需要放疗吗？
对于初治的儿童非霍奇金淋巴瘤，除局部大瘤灶化疗后不消失可以做局部放疗外，目前国际标准方案中已经全面取消放疗，包括中枢放疗和睾丸放疗。一方面是因为目前大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷的应用可以达到有效的治疗，另一方面是因为放疗会产生严重的远期副作用，对儿童的生长发育造成严重不良影响，比如心脏部位放疗可能造成心脏早衰，盆腔部位放疗可以影响生育功能，颅脑部位放疗可能影响儿童发育。
而对于中高危霍奇金淋巴瘤来说，仍然需要通过小剂量放疗进行巩固治疗，以减少复发。但放射剂量和部位要严格控制，我们成低剂量、受累野放疗，通常在 18-20 GY，最大剂量不超过 25 Gy。根据美国 COG 做的统计，霍奇金淋巴瘤早期放疗量大的患者即使能够存活，也都失去了健康。
8 需要做 PET/CT 吗？一共做几次？
很多人会因 PET-CT 具有放射性而出现担心和顾虑，实际上，PET-CT 是非常有必要的检查手段。
大量临床实践发现，一般新患者检查如 CT、B 超等可能造成阳性病灶的遗漏，导致分期不准确，而 PET-CT 可以提高 15-20% 阳性部位的检出，进行更为准确的分期。另外，在治疗中期（治疗后 3 个月），PET-CT 能够有效鉴别残留病灶与瘢痕，明确是否 CR，避免二次活检手术等操作延误治疗。在治疗停药后 3 个月，PET-CT 能够用于准确判断疗效、发现早期复发灶等。因此，对于初治患者来说，至少应检查 3 次 PET-CT；复发患者则需要根据病情适当增加检查次数，及时监测瘤灶。
9 什么情况需要做造血干细胞移植？
初治的儿童淋巴瘤仅通过化疗等手段就可以使 80-90% 的患者达到治愈，不需要进行移植；但一些具有高危因素和难治复发的患者则需要通过移植获得更好的疗效。
移植适应症包括：
- 初治的淋巴母细胞淋巴瘤，伴 BCR/ABL 基因、MLL、BCR/ABL 样基因、6 号染色体杂合缺失等异常；
- 高危 T 淋巴母细胞淋巴瘤，治疗后缓解困难或缓解延迟；
- 化疗不耐受或发生严重合并症不能使用关键药物，比如门冬酰胺酶，复发几率大；
- 存在肿瘤遗传易感基因或免疫缺陷基因，需要通过移植重建免疫防止复发；
- 难治复发的淋巴母细胞淋巴瘤患者，二次缓解后要做异基因造血干细胞移植。
移植方式的选择：
母细胞性淋巴瘤和有免疫缺陷的患者，缓解后尽量采用异基因造血干细胞移植；而难治复发的成熟 B 细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤，缓解后如果需要自体移植做巩固治疗，自体移植也可以取得和异基因移植同样的效果。
需要注意的是，移植前疾病首先需要得到缓解，否则移植后依然容易复发。
10 移植后会不会影响孩子长高？
移植本身不会影响儿童发育，生长发育主要与移植前预处理方案的选择有关。目前多数的预处理方案不会影响儿童发育，但一些特殊处理比如 TBI 也可能对生长发育有一定影响，需要在移植前与移植医生进行全面的咨询，根据病情选择适当的预处理方案。
11 淋巴瘤缓解后会不会复发？
目前所有的恶性肿瘤均有复发的可能，一般淋巴瘤治疗缓解后复发的几率约为 10% 左右；复发后可以采用二线化疗、免疫靶向治疗、造血干细胞移植等方法，仍然有 50-70% 的患者可以治愈。间变大细胞淋巴瘤如果不维持治疗，复发几率更高，约为 30%。虽然间变大细胞淋巴瘤的复发率较高，但有 ALK、CD30 等靶药，还有长春花碱等特效药物，再治疗仍然有较高的治愈率。对于靶向治疗后多次出现分子水平复发的患者，建议在缓解后进行移植治疗。
12 化疗会伤身体吗？以后还能生小孩吗？打鞘会让人变傻吗？
很多家长朋友对化疗抱有顾虑，担心伤害患儿身体，但其实在面对恶性肿瘤时，应首先考虑如何采用有效的治疗手段将疾病治愈，挽救患者生命。
目前化疗仍然是治疗淋巴瘤和白血病的主要手段，仅用化疗手段就可以使 80% 以上的患者达到治愈，并且对于初治的患者来说，化疗方案剂量都是经过严格测算的，化疗药物的副作用是可控的、绝大多数副反应是可以恢复的。据不完全统计，截至 2020 年，张永红教授以往治疗的淋巴瘤康复患者已经有 22 位患者生育了 27 个宝宝，82% 的患儿长大成人后可以正常上大学、读研究生，是可以正常工作和生活的，其中不乏非常优秀的人才。
鞘注是预防和治疗肿瘤中枢侵犯的有效手段，不会导致患儿变傻。有些患儿出现永久性脑神经损伤，恰好是因为肿瘤侵犯过于严重没有及时打鞘，或者因为合并有脑膜炎造成的，并不是打鞘的后果。
因此，淋巴瘤治疗的成功不仅需要医生团队严谨的态度、缜密的思维以及严格执行分层治疗方案，还需要很好的医患配合，患者及家属应充分信任医生。
13 复发的患者还能治好吗？有多少希望？
对于初治儿童非霍奇金淋巴瘤，北京高博博仁医院目前治疗成功率可达 80% 以上，其中初治的 B 细胞淋巴瘤治愈率达到 90% 以上，儿童霍奇金淋巴瘤治愈率也在 90% 以上；3 年无进展生存（PFS）高达 98.2%。但在真实世界当中，儿童非霍奇金淋巴瘤成功率通常不足 50%，国内文献大宗报告非霍奇金淋巴瘤的 5 年无事件生存（EFS）在 60% 左右。
北京高博博仁医院通过对收治的 312 例进展复发的儿童淋巴瘤研究发现，这些复发难治的患者中，MICM 分型诊断错误约占 18%，错误应用成人治疗方案而导致治疗失败的约占 38%，经验不足因评危误差及合并症处理不当导致失败的约 30%，经济等其他原因导致治疗失败的约 6%，真正带有高危耐药基因的仅 8%。通过仔细排查复发的原因、计算先前用药是否存在不足、妥善处理治疗并发症、重新对瘤灶进行精准的评估分期，我们发现，有 60%-70% 的复发患者仍然能够通过规范的化疗达到治愈。
但对于初治即规范治疗后仍然复发患者，再次化疗的疗效则不容乐观。一项国际研究显示，规范治疗后复发的淋巴母细胞淋巴瘤 5 年生存率仅 14%，复发伯基特淋巴瘤化疗及移植的存活率在 20-30%。对于这部分患者，需要采取更多的手段进行挽救治疗。
对于存在特定基因靶点异常的患者，可以选择针对性的靶向药物进行治疗，多种 B 细胞靶向药物如 CD20、BTK 抑制剂、BCL-2/BCL-6 抑制剂、CD79b 等也均在研究当中。但由于靶向药物通常需要 6-8 周起效，因而对高侵袭性、快速进展的伯基特淋巴瘤疗效有限，CAR-T 治疗能带来很大希望。
对于间变大细胞淋巴瘤，目前可以应用 ALK 抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等。在欧洲协作组现行治疗方案当中，对于初治低危间变大细胞淋巴瘤患者可直接采取靶向药物治疗而不用化疗，仅 III/IV 期患者才需要联合化疗。但是对于儿童患者，这些药物和治疗可及性差，多为临床试验研究，所以我们鼓励难治复发的患者，积极参加临床试验研究，为孩子争取一些生的希望。
14 什么情况需要做 CAR-T 治疗？CAR-T 和化疗选哪个更好？
目前，对于难治复发的 B 细胞和/或 T 细胞淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、B/T 淋巴母细胞淋巴瘤等，有合适的靶点都可采取 CAR-T 细胞治疗。CAR-T 细胞治疗虽然有很多副作用，但是对难治复发、化疗不敏感的儿童淋巴瘤患者有 80% 以上的有效率。但 CAR-T 细胞治疗目前仍然在临床试验阶段，初治的儿童非霍奇金淋巴瘤应用化疗有 80% 以上的治愈率，还是应首选化疗；另外，CAR-T 细胞治疗对瘤灶过大、脏器功能差的晚期患者进行的挽救性治疗风险大、疗效也相对比较差，选择需要慎重。
15 CAR-T 怎么做？危险吗？
CAR-T 细胞治疗，即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。CAR-T 细胞治疗简单来说，就是首先要从患者体内提取出 T 细胞，然后在体外给 T 细胞装上具有攻击肿瘤作用的 CAR，最后将制备好的 CAR-T 细胞在体外培养，扩增到一定数目，再回输到患者体内，具有杀伤肿瘤细胞能力的 CAR-T 细胞就像装上了 GPS 定位，直接找到并杀灭肿瘤细胞。CAR-T 治疗可以使 70%-80% 化疗失败的患者再次得到缓解。治疗中会出现发烧、组织渗漏及多种表现的 CRS 反应，但是积极进行合并症处理、做好防范措施还是很安全的。目前北京高博博仁医院已经拥有大量 CAR-T 治疗的成功经验，并在国际上进行了成果发表。
16 化疗与 CAR-T 治疗哪个更好？应该怎么选择？
对于初治的儿童非霍奇金淋巴瘤应用化疗治愈率可以达到 80% 以上，所以应首选化疗；难治复发、对化疗耐药的淋巴瘤患者可以考虑 CAR-T 治疗，仍然有 80% 以上的有效率；而晚期患者 CAR-T 治疗危险度高、疗效差。
对于治疗中进展及早期复发的 T 淋巴母细胞淋巴瘤，传统化疗方案治疗效果较差，有效率不足 10%，并且缺少有效的靶向治疗药物及靶点，采取自体 CAR-T 细胞治疗时又会存在 T 细胞「自相残杀」的现象，因而治疗非常困难。目前北京高博博仁医院创新开展了异体的 CD7、CD5 等 T 细胞 CAR-T 细胞治疗并且取得了成功，但进展及复发的 T 淋巴母细胞淋巴瘤通过 CAR-T 治疗后存在 GVHD 等诸多问题，因此在治疗达缓解后应尽早进行异基因造血干细胞移植。
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