复发难治 B 细胞淋巴瘤一直以来都是 B 细胞淋巴瘤治疗中的难点，也受到广大血液科医生的关注。随着新的治疗技术的进步，尤其是 CAR-T、移植技术的广泛开展，复发难治 B 细胞淋巴瘤患者有了新的有效治疗手段，但与此同时也带来一些新的问题：
1. 多线治疗失败、CD19 CAR-T 治疗失败，能序贯另外靶点的 CAR-T 吗？后续还需要做自体造血干细胞移植（auto-HSCT）吗？
2. 多线治疗失败、未采集到足够淋巴细胞或培养 CAR-T 失败，还有做 CAR-T 治疗的机会吗？自体移植可以受益吗？
3. 多线治疗失败、自体移植治疗复发、CAR-T 治疗失败，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能获得受益吗？有没有风险呢？
如何将 CAR-T、移植的治疗手段巧妙融合，使患者获得最大的生存获益呢？高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院杨帆医生，为我们揭开这个 「惊天谜团」！
CAR-T 时代，移植地位几何？
以复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）为例，虽然目前 CAR-T 治疗深受关注、风光无限，但在各国际指南中 CAR-T 是二线治疗失败后的选择，而一线治疗复发对于化疗仍然敏感的患者，如具备自体移植的身体条件、可以采集到足够的自体造血干细胞、无骨髓受累的患者，应优先选择自体移植进行治疗。自体移植后 3 年的总生存率（OS）为 39%-51%，移植后 3 年的 5 年无事件生存率（EFS）约在 26%-50% 之间；CAR-T 细胞治疗 R/R-DLBCL 的总有效率达 80%，但长期缓解率约 40%，治愈率仅 30%-40%；后期的死亡主要与淋巴瘤的复发或进展有关。
异基因造血干细胞移植的地位并没有被取代，仍是唯一可能治愈疾病的治疗手段。对于一线治疗失败后无法进行自体移植的患者，可以直接考虑进行异基因移植；而对于自体移植治疗失败的患者，CAR-T 治疗与异基因移植的推荐不分先后，但随着 CAR-T 的研究进展，未来 CAR-T 治疗的推荐可能优先于异基因移植的推荐。异基因移植后 3 年的 OS 为 30%-50%，移植后 3 年的 EFS 约为 40%-60%，但移植后非复发死亡率（NRM）也高达 25%-35%，并且异基因移植需要更为严格的身体条件以及合适的供者，因此在选择时，也需要平衡风险与获益。
但异基因移植的疗效与移植前疾病状态有显著相关性，达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）状态的患者移植后 4 年 OS 达 46%，而未缓解（NR）状态患者仅为 4%。
自体 CAR-T 治疗失败后如何决策？
首先需要寻找自体 CAR-T 治疗失败的原因，其中包括肿瘤自身原因，如肿瘤抗原靶点丢失、基因变异以及肿瘤微环境改变等；也可能是 T 淋巴细胞功能障碍所导致，如自体 T 淋巴细胞的生物学特性受到化疗、放疗、药物等负面因素影响，或者自身 T 淋巴细胞耗竭等。
北京博仁医院对复发难治 B 细胞淋巴瘤进行了深入探索，形成 CAR-T 与移植有机相融合的治疗体系：对于对化疗仍然敏感、有可选择的 CAR-T 靶点、有自体造血干细胞、能耐受自体移植的患者，可以在减瘤后行另一靶点的自体 CAR-T 联合自体造血干细胞移植治疗；对于有可选择的 CAR-T 靶点，但对化疗敏感性有限，无自体淋巴细胞，或自身 T 淋巴细胞功能欠佳，或自身造血功能差无法耐受进一步治疗，或自体移植术后复发，有可选择供者时，减瘤后行供者 CAR-T 加入预处理方案中的异基因造血干细胞移植进行治疗。
下面这两项研究成果被 2021 美国血液学年会（ASH）上选中进行大会发言，并与全世界的专家一起进行了深入分析及讨论并得到高度认可。
一、另一靶点自体 CAR-T 联合自体移植治疗
研究入组了 12 例 CD19 CAR-T 治疗失败 R/R B 细胞淋巴瘤患者，其中 3 例伯基特淋巴瘤，9 例 DLBCL，疾病分期均为晚期，IPI 评分高，结外病变超过 2 处的有 10 例，骨髓受累、中枢侵犯各 1 例，中位化疗线数达 8 线。
我们首先对患者进行减瘤治疗，减瘤达 PR 后进行自体移植（ASCT），自体造血干细胞回输后 2-3 天回输另一靶点的自体 CAR-T 治疗（7 例选择靶点为人源化 CD20 CAR-T，5 例为人源化 CD22 CAR-T）。治疗后仅 3 例患者出现 3 级细胞因子释放综合征（CRS），1 例患者出现神经毒性综合征（ICANS），不良反应通过治疗可以控制，对造血重建没有影响。所有患者均观察到 CAR-T 细胞体内扩增，CAR-T 扩增高峰与移植后疾病复发显著相关。
中位随访 266（范围 118-565）天后 9 例患者存活，其中 7 例达 CR，2 例为进展（PD）；另外 3 例患者死于疾病进展。移植后 9 个月 OS 和 PFS 率分别为 71.3% 和 66.6%。
二、供者 CAR-T 联合异基因移植
研究入组 8 例自体 CAR-T 治疗/ASCT 失败的 R/R 高级别 B 细胞淋巴瘤，疾病分期均为晚期，IPI 评分 3-4 分，所有患者均有结外累及，7 例患者存在 TP53 突变。（大会报告中包括骨髓瘤患者的数据，此处仅介绍淋巴瘤的数据）。
移植前减瘤处理后 5 例达 PR，1 例为 SD，2 例 PD，予异基因移植预处理后先进行供者人源化 CD19、CD22 双靶点 CAR-T 治疗，后桥接亲缘半相合移植。治疗后所有患者均观察到供者 CAR-T 细胞体内扩增（中位时间 14 天），研究发现 CAR-T 扩增高峰与移植后疾病复发显著相关；仅 3 例患者出现 3 级 CRS 反应，通过治疗可以控制，对造血重建没有影响；无 ICANS 反应发生。
移植前未达到 PR 状态的患者移植后 6 个月内均因疾病进展死亡，移植前 PR 的患者均达到 CR，6 个月 OS 为 66.67%。研究表明，供者 CAR-T 不影响供者造血干细胞植入，2 例 aGVHD（皮肤 II 级），无移植相关死亡。
通过对北京博仁医院首次 CD19 CAR-T 治疗失败后三种挽救治疗方式的疗效及生存率对比发现，序贯另一靶点 CAR-T 治疗的 OS 为 38.1%，PFS 为 32%；自体 CAR-T 联合自体移植的 OS 为 71.3%，PFS 为 66.6%；供者 CAR-T 联合异体移植的 OS 和 PFS 均为 66.7%。相比之下，自体 CAR-T 联合自体移植治疗的获益更优。
经典病例
患者男，54 岁，2019 年 2 月诊断为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 IV 期 B，非特指型（non-GCB）。2019 年至 2020 年经过多线治疗后仍为 PD 状态。
在北京博仁医院就诊时评价为原发病进展状态，减瘤治疗后给予鼠源 CD19 CAR-T 治疗，评价为稳定（SD），后行人源化 CD20 CAR-T 治疗，评价为 PR。之后选定患者 15 岁的儿子作为供者（HLA 配型 3/6 相合），将供者人源化 CD19/CD22 双靶点 CAR-T 加入异基因移植预处理，完成异基因造血干细胞移植；CAR-T 回输 7 天后检测到外周血供者 CAR-T 扩增，CRS 反应为 3 级，顺利控制。回输供者造血干细胞后 12 天中性粒细胞植活，23 天血小板植活，2 个月后评价疗效达到 CR 状态，目前居家随访。
面对复发难治 B 细胞淋巴瘤，如何将 CAR-T 细胞治疗、自体移植、异基因移植有机结合以发挥最大的优势，仍是医生不断探寻的命题。北京博仁医院淋巴瘤科和移植科团队精诚合作率先进行了初步探索，希望能够通过对不同治疗组合方案的研究为患者找到治疗的最优解！
好文章，需要你的鼓励
