胡凯：复发难治性淋巴瘤/多发性骨髓瘤免疫治疗探索，我们步履不停

我们团队今年向 EHA 投稿了 5 篇研究，都是一些临床问题的初步探索。第一篇研究为探索复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的基因学特征，及其在免疫治疗时对预后的影响。目前，R/R DLBCL 肿瘤基因学特征还不是很明确。本项研究纳入的 105 例患者的基因分子进行了二代测序分析。

结果发现，高危型基因呈现聚集性趋势。其中，如 TP53 基因突变、表观遗传学异常，在这些患者中都显得比较突出。同时发现 CAR-T 免疫细胞疗法可以克服基因学特征的不良预后因素。本研究为未来这些患者的免疫治疗提供了新的方向，同时也对这些患者的基因学特征和预后做了初步的探索。

我们团队第二篇研究探索了自体造血干细胞移植 (ASCT) 联合 CAR-T 治疗进展期复发难治性中枢神经系统 B 细胞淋巴瘤（R/R CNSBL）的疗效。

很多复发难治性中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）患者经过多线化疗甚至放疗，疗效并不显著。这时大剂量化疗后进行 ASCT，可使很多化疗敏感的患者病情得到控制，但依然有部分患者在移植后出现复发。我们在前期探索研究中发现 CAR-T 对中枢神经系统淋巴瘤有一定的疗效。

并且，通过 ASCT 联合 CAR-T 治疗，可以加深患者缓解深度，达到长期控制疾病甚至治愈的目的。本项研究纳入近 20 例患者，其中，部分患者采用 ASCT 联合 CAR-T 治疗，另外部分患者只采用自体 CAR-T 治疗。对比两组不同治疗方式，ASCT 联合 CAR-T 治疗的患者在生存上明显更具优势。

未来对于这部分患者，特别是对化疗还有一定敏感性的患者，建议采用 ASCT 联合 CAR-T 治疗，达到长期治愈的目标。

我们团队的第三篇研究是有关亲缘半相合的 CD19、CD22 双靶点 CAR-T 联合同供者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗进展期的复发难治性 B 细胞淋巴瘤。

现在临床很多患者经过多线治疗，包括自体 CAR-T 治疗、自体造血干细胞移植后，疾病依然处于进展期，既往研究发现，由于患者肿瘤负荷，即使后续采用 allo-HSCT 治疗，患者依然容易复发，预后较差，移植效果不好。本项研究旨在通过供者来源的 CAR-T 联合同供者 allo-HSCT 治疗，使患者在移植前将肿瘤负荷降到最低。

通过 CAR-T 的作用，在移植之后，完全重建之前，控制肿瘤复发，提高移植的效果。目前这类研究比较新颖，入组病例数量相对较少。但在少数患者中，已经显示相对比较理想的疗效。同既往的传统移植比较，安全性没有明显下降，而有效率有一定程度提高。未来我们团队还会对此方向继续进行探索。

我们团队的第四篇工作是有关复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的研究。该项研究纳入了高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院采用自体 BCMA CAR-T 治疗的 8 例 R/R MM 患者。特殊的是，本研究患者均伴有比较明显的髓外包块浸润。

既往研究对 CAR-T 治疗伴有髓外病变的 R/R MM 患者的疗效尚不明确。本研究入组患者显示，短期来讲 CAR-T 治疗患者都取得了缓解，而且有些患者还达到了完全缓解。

但是伴有髓外病变的 R/R MM 患者的 CAR-T 疗效比没有髓外病变的 R/R MM 患者的疗效短。很多伴有髓外病变的 R/R MM 患者在短期内出现复发，提示我们需要探索其他同 CAR-T 联用的治疗方式，延长和维持 CAR-T 的疗效。这也是未来我们团队需要做的重点研究方向。

我们团队的最后一篇研究是探索对 CAR-T 治疗前预处理方案的优化调整。当下 CAR-T 治疗前的经典清淋预处理方案是氟达拉滨联合环磷酰胺，但是对于某些患者来讲，特别是伴有肾功能损害的患者，这种预处理方案并不适用，可能会加重肾功能损伤。对于替代经典清淋预处理方案，本研究探索了苯达莫司汀的清淋预处理效果及其对 CAR-T 疗效的影响。

结果显示，对部分患者采用苯达莫司汀进行 CAR-T 前的预处理清淋，并不影响 CAR-T 的扩增和疗效。对于 CAR-T 治疗的患者来讲，清淋预处理就多了一个选择，使 CAR-T 的适应证就更加的广泛。后续的长期疗效，还需要进一步的研究观察。

目前，CAR-T 细胞疗法在复发难治性血液肿瘤领域已经取得了很大的突破和进展，特别是 CAR-T 治疗 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤均取得较好的疗效。在多个指南中，也将 CAR-T 治疗纳入复发难治性血液系统肿瘤的二线治疗以后的首选。但是目前 CAR-T 治疗依然有问题亟需解决。

第一点是 CAR-T 治疗的适应证。由于很多患者缺乏靶点，目前无法接受 CAR-T 治疗。未来，我们会探索更多安全有效的靶点，拓宽 CAR-T 的适应证。特别 CAR-T 对 T 细胞淋巴瘤/白血病等的治疗。

第二点是 CAR-T 治疗的安全性。尽管 CAR-T 取得了很好的疗效，但对于很多患者来讲，CAR-T 治疗过程中产生的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS 反应）、中枢神经毒性等问题，依然困着医生在临床上对新技术的使用。未来会对如何改善 CAR-T 治疗后出现的不良反应进行进一步探索，使整个治疗体系更加安全、有效。

第三点是 CAR-T 的疗效。目前，CAR-T 治疗对于部分患者有效，但还有部分患者无效或者短期内复发。考虑从两方面着手改进。一方面，在治疗前通过对患者肿瘤的特征、免疫功能状态、肿瘤分子学特点等，寻找预测 CAR-T 疗效的疾病特点，进行治疗前的干预。

另外一方面，需要在 CAR-T 治疗后选择相应的维持治疗或者多靶点序贯治疗，改善和维持患者 CAR-T 之后的疗效，使 CAR-T 治疗的疗效达到更长甚至是达到治愈。

第四点是 CAR-T 细胞来源问题。很多患者经过前期多疗程的化疗以后，导致患者淋巴细胞数量及功能异常，不能通过自身采集到足够数量或者是功能良好的 T 细胞进行培养。这时需考虑使用异体 CAR-T 或者通用型 CAR-T，但当下异体和通用型 CAR-T 还有免疫学方面的问题，这也是我们未来需要探索的方面。

如果短期内通过技术水平，不能解决异体 CAR-T 免疫障碍问题，是否可以通过联合异基因造血干细胞移植、通过调整临床模式，使本来没有自身免疫细胞的患者接受到异基因 CAR-T 和异基因移植的联合治疗，达到未来治愈的目标。这也是未来我们和移植团队合作开展的研究方向。

作者简介