盘点 2020 上半年肺癌靶向药，这些罕见突变也有新药了！

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，也是临床研究关注度极高的癌种。近些年，肺癌新药的研究进展和药物获批几乎呈井喷状态。

今年上半年，虽然全球疫情肆虐，但仅针对非小细胞肺癌（NSCLC）FDA 就批准了 6 款靶向药，给患者带来了精准化、个体化的治疗新选择。好医友为您梳理如下：

首个 RET 抑制剂获批上市

RET 激酶的基因组改变，包括融合和激活点突变，导致 RET 信号过度活跃和细胞生长不受控制。

RET 融合和突变发生在多种肿瘤类型中，而据统计，在非小细胞肺癌里面，RET 基因融合突变率不高，约为 1%～2%。但由于我国肺癌患病群体基数较大，因此，这种基因突变在临床中并不算罕见。

2020 年 5 月，FDA 批准口服 RET 抑制剂 Selpercatinib（LOXO-292，商品名：Retevmo）上市，用于治疗 RET 融合阳性的转移性非小细胞肺癌成年患者，同时还获批治疗 RET 突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC），以及 RET 融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌。

长期以来，市面上都缺乏特异性的 RET 靶向药。携带 RET 突变的患者主要靠化疗或多靶点靶向药，不仅疗效欠佳，而且副作用较大。而 Selpercatinib 是首个获批的针对 RET 基因突变肺癌的精准疗法，对于 RET 基因突变的肺癌患者来说，这款新药意义重大。

MET 抑制剂惊喜不断

MET 是癌症的驱动基因之一，而 Met 基因异常的形式多种多样，包括选择性体细胞突变，如 MET 14 外显子跳跃突变，MET 基因扩增和 MET 蛋白过表达等。

在非小细胞肺癌中，MET 突变约占所有肺癌的 3-4%，其中以 Met 外显子 14 跳跃突变多发。这种突变阻止了 c-MET 蛋白的降解，驱动 MET 信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和增殖。

值得高兴的是，今年上半年有两款 MET 抑制剂上市，为 MET 14 外显子跳跃突变阳性的非小细胞肺癌患者带来新的希望。

2020 年 3 月，全球首个口服 Met 抑制剂 Tepmetko（Tepotinib）在日本获批上市，用于治疗不可切除、Met 外显子 14 跳跃突变的晚期或复发性 NSCLC 患者。

两个月后，小分子 MET 抑制剂卡马替尼（Capmatinib，前身为 INC280，商品名 Tabrecta）在美上市，用于治疗携带 MET 基因外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC。这是 FDA 批准的首款、全球第二款针对 METex14 突变转移性 NSCLC 的靶向疗法。

另外，在近期结束的 ASCO 2020 会议上，国产沃立替尼（Savolitinib）II 期临床试验结果公布，针对 MET ex14 跳跃突变的治疗具有良好的安全性和有效性，一旦获批，它有望成为首个在国内上市的 MET 靶向药。

ALK 突变耐药难题破解

ALK 突变阳性肺癌是指 ALK 蛋白融合为驱动基因的 NSCLC，约占所有 NSCLC 的 5%。针对 ALK 的靶向药有效率较高，副作用不大，临床治疗效果较好。有研究表明，目前使用已有的一、二代 ALK 抑制剂治疗后，患者的平均生存期已经超过 4 年，总生存期约 7 年！因此，ALK 突变也被称为「钻石突变」。

目前，已经有 5 款 TKI 获批，一代 TKI：克唑替尼；二代 TKI：塞瑞替尼、阿来替尼；三代 TKI：劳拉替尼。

今年，FDA 扩展了布加替尼（Brigatinib）的适应症，用于 ALK 阳性的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。

EGFR 突变再添「猛将」

EGFR 突变中最常见的是 19 外显子缺失和 21 L858R 突变，约占 EGFR 突变的 90%。

此前，针对 EGFR 突变的一线治疗已有 6 员「大将」，分别是：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼。

今年 3 月，国家药监局批准创新药阿美替尼（阿美乐）上市，用于治疗既往经 EGFR-TKI 治疗后疾病仍进展，且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

这是全球第二个三代 EGFR-TKI 创新药，为更多耐药患者带来长期、高质量生存的希望。

此外，5 月，FDA 批准了雷莫芦单抗（Cyramza），联合厄洛替尼作为携带 EGFR 19 外显子缺失或 21 外显子突变的转移性 NSCLC 的一线治疗。

HER2 突变迎来首个靶向药

HER2 在非小细胞肺癌中的异常表现为扩增、过表达和突变 3 种形式。一直以来，针对治疗肺癌 HER2 突变的药物均未获批。

2020 年 5 月，HER2 基因突变的肺癌患者迎来首个精准靶向药——Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan），用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的 HER2 突变的转移性非小细胞肺癌患者。

好医友指出：精准医疗「未来已来」，个体化的靶向治疗成为临床首选。不同的癌症驱动基因，用不同的靶向药。而基因检测技术的推广和应用，也使得肺癌的潜在可治疗靶点日益增多。

目前，较为常见的 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因，均有多款靶向药获批，给肺癌患者带来更多选择。但针对一些突变率低的特定驱动基因，如 RET、MET 等，临床治疗方案较少。

新靶向药的上市，使得携带罕见突变基因的非小细胞肺癌患者有药可医。

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