慢粒的故事

慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML)，常被简称为慢粒或 CML，是一种发生在骨髓造血干细胞的癌症，主要涉及髄系细胞，是骨髓中髄系细胞恶变产生大量异常粒细胞所导致的一种疾病。流行病学调查显示 CML 年发病率为 1/100000，男性略高于女性，占西半球国家新诊断白血病的 15%，我国的发病率为 0.39-0.99/10 万人。

对慢粒最早的认识开始于 1845 年，病理学家 John Bennett 和 Rudolf Virchow 几乎同时发表文章描述了肝脾肿大、白细胞增多的病例，这是对 CML 的最早描述。

1961 年，来自美国费城宾夕法尼亚大学的博士研究生 Peter Nowell 和 David Hungerford 在观察 CML 患者的核型时发现 CML 患者存在较正常人异常缩小的「微小染色体」，并命名为「费城染色体」。这一发现为 CML 的发展开启了浓墨重彩的篇章。

1970 年，美国生物学家 Janet Rowley 发现这个所谓的「微小染色体」其实是因为 CML 患者的 9 号染色体和 22 号染色体长臂易位，易位后的 22 号染色体较正常的 22 号染色体为短，Janet Rowley 确定了 CML 患者染色体易位的形式是 t（9; 22）（q34; q11），并于 1973 年 6 月将这一伟大发现发表于著名的《Nature》杂志。

随着分子生物学的发展，CML 的分子学发病机制的神秘面纱在 1982 年被进一步揭开，Janet Rowley 与 Nora Heisterkamp 等人发现 t（9; 22）（q34; q11）导致 9 号染色体上的致癌基因 ABL 与 22 号染色体上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1，该融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白，该蛋白可以不受控制的向下游发送信号，导致细胞异常增殖、最终造成细胞恶性转化，至此 CML 的发病机制终于被阐明。

CML 是一种慢性疾病，症状不典型。接近一半的 CML 患者在就诊时无症状，一般是在体检时被发现。如不治疗症状会逐渐加重，患者可以出现脾肿大，上腹部不适及腹部饱胀感，发热，疲乏无力，体重减轻，盗汗等表现。CML 的临床病程分三期：慢性期，加速期及急变期。大多数患者处于慢性期，若无有效医疗干预将进展为不稳定的加速期，最终转变为急变期呈现急性白血病样表现。

如今，CML 已从一种致死性疾病转变为仅靠口服药物即可达正常寿命的疾病，这一划时代的进步正是基于上述对 CML 分子发病机制的深刻认识及在此基础上成功研发的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

1993 年，在 Brian Druker 的实验室，Nicholas Lydon 研究小组发现研制的 STI571 小分子化合物可特异性靶向杀死 CML 细胞，至此，特异性靶向治疗 CML 的药物诞生了并命名为伊马替尼。作为一种酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼可以在细胞水平上抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，进而抑制融合蛋白的产生。1998 年在美国开展了将伊马替尼应用于 CML 患者的临床研究并获得极好的疗效。2001 年夏天伊马替尼正式被 FDA 批准作为慢性期 CML 患者的首选治疗方案。从此，CML 治疗正式进入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代。

自从第一代 TKI 伊马替尼问世之后，第二代、第三代等全新一代的 TKI 药物也被研发出来，如今，CML 的治疗已经有太多选择，患者的预期寿命已经接近正常人群，甚至在长期缓解的患者实现停药，实现无治疗缓解 (TFR) 已被提上日程。