一、先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)
先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷，致使皮质激素合成异常，肾上腺分泌的糖皮质激素、盐皮质激素不足，雄性激素过多，临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性化，男孩性早熟等体征。本组疾病属于常染色体隐性遗传病。
（一）3β-羟类固醇脱氢酶 (HSD3B) 缺乏症
3β-羟类固醇脱氢酶 (HSD3B) 缺乏症在 CAH 中较罕见。HSD3B 缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均受阻，女孩出生时出现轻度男性化，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水等症状，病情较重。
人类 HSD3B 缺乏症的致病基因是 HSD3B2，定位于 1 号染色体的 1p13.1 区域。
HSD3B 缺乏症的主要知识点如下：
1. 男性外生殖器不同程度的女性化，外生殖器发育不良，如小阴茎、尿道下裂；女性外生殖器分化正常或不同程度的男性化。
2. 外生殖器严重畸形时，要做染色体核型分析，以鉴别性别。
3. 出生后 2 周左右出现失盐及肾上腺皮质功能不全等表现。
4.B 超检查，观察肾上腺与性腺变化。
5. 性激素检查，孕烯醇酮/羟孕酮、17-羟孕烯醇酮/17α-羟孕酮、脱氢表雄酮/雄烯二酮比值升高。
6. 基因诊断，致病基因为 HSD3B2。
7. 常染色体隐性遗传；第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8. 外生殖器异常的患儿可手术矫正；治疗药物为氢化考的松替代治疗。
（二）11β-羟化酶缺陷症 (11β-OHD)
11β-羟化酶缺陷症 (11β-OHD) 约占 CAH 的 5%-8%，11β-羟化酶缺乏时，肾上腺 11-脱氢皮质醇不能转换为皮质醇，去氧皮质酮不能转换为皮质酮，导致雄激素和 11-脱氧皮质酮均增多，临床上表现出与 21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻，可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压又回升。该病的致病性基因是 CYP11B1，定位于 8 号染色体 8q21 区域，该基因有 90 余种突变可导致该病。
该病的关键知识点如下：
1.46，XX 女性胚胎期受影响，出生后生殖器不同程度的男性化，少数直到青春期或成年期才出现男性化（迟发型）。女孩出生时生殖器可正常；男性假性性早熟。
2. 女性男性化，男性假性性早熟，是 11β-羟化酶缺陷症的特征性体征。
3. 染色体检查，以鉴别性别。
4. 血浆多种肾上腺激素及雄激素水平异常。
5. 部分患儿出现高血压、高血钠、低血钾及碱中毒。
6. 基因检查，致病性基因是 CYP11B1。
7. 本病为常染色体隐性遗传；第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8. 外生殖器异常的患儿可手术矫正；治疗药物为氢化考的松替代治疗。
（三）17-羟化酶缺乏症 (17-OHD)
17-羟化酶缺乏症 (17-OHD)，罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，11-去氧皮质酮分泌增加，睾酮下降，临床上出现低钾性碱中毒和高血压；由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育、患儿有睾丸。
发病原因是细胞色素 P450c17(CYP17) 基因（CYP17A1）发生突变。CYP17A1 定位于 10 号染色体 10q24.3 区域。细胞色素 P450c17 在肾上腺及性腺中，参与类固醇激素的合成，它既有 17α-羟化酶的活性，又有 17,20-裂解酶的活性。细胞色素 P450c17 的基因突变，导致了 17α-羟化酶及 17,20-裂解酶活性的完全性缺陷或部分联合性缺陷。临床上少数个体保留了 17α-羟化酶活性，只有性激素合成受损者，称孤立性 17,20-裂解酶缺陷症。
近亲结婚者的后代中，该病的发病率增加。
该病的关键知识点如下：
1. 男性性腺发育不全，女性性幼稚是本病的特征性体征。
2. 染色体检查，外生殖器严重畸形时，做染色体核型分析，以鉴别性别。
3. 基因诊断，致病基因 CYP17A1 定位于 10 号染色体 10q24.3 区域。该基因有 90 余种突变型。
4. 临床上有低血钾、高血压的表现。
5. 激素水平异常 皮质醇、血浆睾酮、雌激素降低；ACTH、孕酮升高；青春发育期 FSH、LH 显著升高。
6. 血浆肾素水平降低。
7. 该病为常染色体隐性遗传，第三代试管婴儿技术可以规避该病的遗传。
8. 依据患者的年龄选择相应的药物治疗；根据遗传性别及表型确定患者的社会性别。
（四）21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)
是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）中最常见的一种，占 90%-95%。21-羟化酶基因（CYP21A2）定位于第 6 号染色体 6p21.3 区域，是 21-羟化酶的编码基因。21-羟化酶基因的突变，使 21-羟化酶部分或完全缺乏，导致皮质醇合成分泌不足，雄激素合成过多，致使临床上出现轻重不等的症状或体征。
该病的关键知识点如下：
1. 男性化表现，男性表现为阴茎增大，阴囊色素沉着；女性阴蒂增大似阴茎，阴唇肥大似阴囊。
2. 皮肤色素沉着，在乳晕及外生殖器最常见。
3. 染色体检查，做染色体检查确定遗传性别。
4. 基因检查，确定致病性基因。
5. 电解质紊乱，失盐导致了低血钠、 高血钾；患儿有低血糖，呕吐、腹泻及脱水，可导致代谢性酸中毒；注意肾上腺危象的发生。
6. 肾上腺皮质激素及代谢中间产物的检查， ACTH、肾素、血管紧张素、睾酮、17-羟孕酮升高，皮质醇及醛固酮水平降低或正常。
7. 本病为常染色体隐性遗传，做第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8. 明确先证者基因诊断后，可做准确的产前诊断。
9. 治疗，激素替代治疗，纠正临床相关的异常症状。
10. 注意与 11-羟化酶缺乏症、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏导致的 CAH 相鉴别。
该病的分型：单纯男性化型、失盐型、非典型型。
1. 单纯男性化型 (SV) 系 21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏程度中等，11-脱氧皮质醇和皮质醇、11-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质 17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。
女孩表现为假两畸形，女孩在出生时呈现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂，大阴唇似男孩的阴囊，无睾丸，或有不同程度的阴唇融合。外生殖器有两性畸形，内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫；患儿 2-3 岁后可出现阴毛、腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。
男孩表现为假性性早熟，出生时无症状，生后 4 个月以后出现性早熟征象，一般 1-2 岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌发达。
男孩、女孩都出现体格发育过块，骨龄超出年龄，骨骺融合早，身材矮小；ACTH 增高，有皮肤、黏膜色素沉着。
2. 失盐型 (SW) 是 21-羟化酶完全缺乏所致，皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，醛固酮合成减少，肾小管排钠过多，排钾过少。生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增加或者下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。
女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
3. 非典型型 (NC) 亦称迟发型、隐匿型或轻型，由 21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
二、46,XX 男性性反转综合征
46,XX 男性性反转综合征是一种性别分化异常导致的罕见疾病，又称 46,XX 睾丸发育不良或 XX 男性综合征。该畸形是指性分化异常导致不同程度的性别畸形，是决定性别的控制基因异常引起，为表型性别不能确定的中间性状态，或表型性别与性腺性别或遗传性别相矛盾。
患者染色体核型为 46,XX，性腺为睾丸，第二性征男性表型，体内无子宫、输卵管及卵巢；有男性表型，无 Y 染色体，无精子及不同程度的性腺发育不全。
Y 染色体上的睾丸决定基因 SRY 控制的睾丸发育，是控制性别向男性发育的中心环节，如果扰乱这个过程，则导致性发育异常。
该病的主要知识点如下：
1. 发生机制，Y 染色体上的 SRY 基因易位到 X 染色体上或常染色体上，SRY 基因阳性；或 SOX 基因家族的过度表达或缺失，以及参与性别决定的其他基因突变或缺失等。
2. 该病分为 SRY 阳性和 SRY 阴性两类。90% 以上患者为 SRY 阳性，有完整的 SRY 基因，导致未分化性腺向睾丸方向分化。有 10% 左右的该病患者 SRY 基因呈阴性。
3. 关键特征，核型为 46XX，性腺性别与染色体性别不匹配。
4. 患者为男性外生殖器表观，盆腔内有精囊及前列腺，无子宫及卵巢等。
5. 患者其外观及社会性别、心理性别均为男性，内外生殖器也为男性，有阴茎及睾丸组织。
三、真两性畸形
两性畸形是一种先天性的生殖器官畸形伴第二性征的异常。两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形。真两性畸形是在机体内同时存在卵巢和睾丸组织，染色体核型可以为正常男性型、女性型或嵌合型，生殖导管和外生殖器常为两性畸形。真两性畸形生殖腺必须是完整的，即睾丸必须有正常的结构，有曲细精管、间质细胞及生殖细胞；卵巢必须有各种卵泡并有卵细胞生长。仅有卵巢或睾丸的残遗组织，不属于真两性畸形。
真两性畸形的原因：
1. 单合子（受精卵）性染色体嵌合是减数分裂或有丝分裂错误所致。
2. 非单合子性染色体嵌合，主要是 2 个受精卵融合为 1 个胚胎。
3.Y 染色体上的 SRY 基因易位到 X 染色体上。
4. 常染色体突变基因。少数家族性患者的遗传方式是常染色体隐性或显性遗传。
该病的主要知识点如下：
1. 染色体核型为 46，XX 占 60%；核型为 46，XY 占 20%；核型为 46，XX/46，XY 嵌合体约占 20%。
2. 卵睾是最多见的性腺异常，体内既有卵巢又有睾丸组织。
3. 出生时外阴部男女难辨，比较倾向于男性，约 3/4 的当作男孩抚育，阴囊发育不良似大阴唇。在腹股沟或阴囊内摸到性腺。
4. 睾丸不能生成精子。
5. 在性发育期出现女性第二性征，如乳房肥大，女性体型，阴毛呈女性样分布，可有月经来潮。
6. 大多数真两性畸形的卵巢在发育期可分泌雌激素，排卵时还分泌孕激素，可出现女性第二性征，乳腺发育较晚。患者大多数都有子宫及阴道，但子宫发育不良，宫颈缺如。
7. 如果性腺是卵巢，可有正常卵巢功能，极少数病人甚至能怀孕。
8. 体内必须有睾丸和卵巢两种组织才能确诊。
9. 诊断时必须与男性假两性畸形及女性假两性畸形相区别。
10. 治疗时，所取性别是否恰当，对患者身心健康发育至关重要。性别的取向主要根据外生殖器的外形和功能来决定是否做男性或女性矫形手术，不是根据性腺、内生殖器结构或染色体组型来决定。
11. 建立性别应尽早决定，性别的建立依赖于对外生殖器的矫正，不受染色体核型的限制。
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