难治复发 B 急淋，化疗，免疫治疗，该如何选择？

北京高博博仁医院

2021-11-12 14:19:10

患者母亲：医生，我女儿得了急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL），已经化疗十几个疗程了，流式查残留白血病（MRD）还是阳性，既往化疗过程中得过胰腺炎、血栓等，我们现在在口服化疗药及维奈克拉，我们后续应该怎么办呢？

我：针对你们的这种情况，后续无论是静脉还是口服化疗药或者联合维奈克拉都极有可能无效，如果想继续积极治疗，建议尝试 CAR-T 细胞治疗或者贝利妥欧（CD3-CD19）抗体治疗，尽快将 MRD 转阴，后续桥接造血干细胞移植或者其他治疗，否则或早或晚白血病都会全面复发，到时候不仅治疗疗效降低、风险增大、费用也会随之增加。

后续

这样的咨询不止一次两次，心里很为这样的患者可惜！虽然，CAR-T 细胞治疗或者贝利妥欧抗体也不能保证 100% 有效，但是相对于化疗来说，至少是目前可能使这些患者缓解甚至 MRD 转阴的最佳治疗方案。

下面分享一下实际工作中碰到的两个病例。

真实世界：

病例（一）：女，4 岁，诊断急性 B 淋巴细胞白血病。

2019 年 10 月起病，起病时血常规：白细胞 6.13×109/L，血红蛋白 90 g/L，血小板 31×109/L，外周血原幼细胞占 50%。骨髓形态学：原始幼稚淋巴细胞比例明显增高，占 48.5%；流式细胞术免疫分型：异常细胞约占有核细胞的 62.1%，表达 HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD38、TdT，部分细胞表达 CD34，不表达 cIgM，考虑为 B-ALL；染色体及基因结果不详。脑脊液检查：生化：蛋白定量 178.1 mg/L；脑脊液常规：红细胞 950×106/L；流式细胞术可见 13.0% 白血病细胞。

诊断 B-ALL 明确，给予化疗，下述表格为其治疗经过。

这个患儿，我们可以看到在起病一年左右，患儿的流式细胞术监测 MRD 阳性，后续将近半年的时间内给予多疗程化疗，不仅无效，而且 MRD 呈逐渐升高趋势，已接近血液学复发。患儿父母为行造血干细胞移植，移植前于我院行贝利妥欧抗体治疗，过程极其顺利，仅仅数天的时间，骨髓 MRD 即转为阴性。目前已行造血干细胞移植 4 个月了，患儿恢复良好！

病例（二）：男，5 岁，诊断急性 B 淋巴细胞白血病。

2020 年 3 月起病，起病时血常规：白细胞 20.8×109/L，余不详。骨髓形态学：原、幼淋巴细胞比例占 91%；流式细胞术免疫分型：约 77.8% 的细胞为恶性 B 系原始细胞，考虑为 B-ALL；43 种融合基因阴性；染色体：不详。

诊断 B-ALL 明确，给予化疗，下述表格为其治疗经过。

这个患儿，我们可以看到在化疗的过程中，骨髓由完全缓解状态至血液学复发，继续化疗无效。后患儿于我院行 CAR-T 细胞治疗，治疗过程顺利，CAR-T 后复查骨髓 MRD 转阴。目前通过两次 CAR-T 细胞治疗等治疗，多次复查骨髓仍处于 MRD 阴性状态，生活状态良好。

文献说

以下内容均摘自文献

ALL 是最常见的儿童恶性肿瘤，近十年来，儿童和 20 岁以下青少年的 ALL 发病率维持在每年 3/10 万人以上，占总体 ALL 患者的 70%，其中 B-ALL 占 85%。新诊断儿童 ALL 患者的 5 年总生存高达 90%，但仍有 20% 患者复发；而 MRD 是影响 ALL 患者生存与预后的关键因素，其与高复发率、低无病生存率（EFS）、低总生存（OS）密切相关，MRD+患者 5 年血液学复发率高达 56-100%，MRD-患者仅为 18-33%。

既往的经验提示：白血病克隆在复发或 MRD 持续阳性或由阴转阳时往往更具耐药性，随着治疗强度的增加，治疗毒性风险升高；由于器官毒性的累积效应和高强度治疗，复发患者更易受到化疗不良反应的影响，且多种化疗方案治疗在过去近 20 年无显著改善。

近年来多种免疫治疗的兴起给复发难治的患者、特别是 B-ALL 患者带来了新的希望。且已有多种指南提出：对于化疗耐药的患者可选择换用新型免疫治疗，如贝林妥欧抗体、CAR-T 细胞治疗等等可以大大改善患者预后。

思考及建议：

上面真实世界中的两个病例，也证实了如果在化疗过程中出现 MRD 由阴转阳或持续不转阴或复发时，此时的白血病克隆对化疗已耐药，即使再次给予化疗亦无效，而且与此同时部分患者还可能会出现化疗相关并发症，这样不仅仅延误了治疗，同时增加很多风险及费用，如果处理不当，有可能使患者失去进一步治疗的机会。所以，这类患者可以考虑尽早切换其至免疫疗，例如目前针对于 B-ALL 已经很成熟的免疫治疗包括 CAR-T 细胞治疗、贝利妥欧抗体等，这两个病例最终都获益于免疫治疗。

随着近几年免疫及靶向治疗的发展，这些新的治疗方案为复发难治急性白血病患者带来了新的希望。所以在白血病患者的治疗过程中，如果有必要，可以在适当的时间节点早期加入免疫治疗或由化疗切换至免疫治疗，特别是在患者白血病未全面复发的时候，免疫治疗在改善患者治疗结局的同时安全性较高，这样可以使患者少走弯路，减少化疗相关并发症进而改善患者预后、提高治愈率并减少费用。