来源：雨露肝霖
7 月 28 日是世界肝炎日，2026 年全球倡导主题为「Hepatitis: let's break it down」（让我们一起攻克肝炎），国内同步提出「社会共治 消除肝炎」的宣传口号。放眼病毒性肝炎的整体防治版图，甲型肝炎已通过公共卫生措施得到有效控制，丙型肝炎也随着直接抗病毒药物的问世实现了治愈率超过 95% 的历史性突破——唯有乙型肝炎，这一我国感染人数最为庞大的病毒性肝炎，至今仍未被真正攻克。根据全国乙型肝炎血清流行病学调查，我国现有乙肝感染者约 7500 万，如何让这一庞大人群走出「带毒生存」的困境，是摆在整个肝病学界面前的核心命题。
乙型肝炎的诊疗历程，是一部从「无计可施」走向「临床治愈」的跨越史。值此世界肝炎日契机，特邀天津市第二人民医院卢诚震教授，就乙肝诊疗三十余年的演进历程、临床治愈时代的核心目标、多靶点联合治疗新进展等热点话题进行深度访谈。卢诚震教授结合当下研究成果与临床实践，系统梳理了乙肝诊疗的过去、现在与未来，本刊特整理成文，供读者学习探讨。
回顾乙肝诊疗的发展历程，能否谈谈这几十年来治疗理念经历了怎样的演变？
乙肝诊疗理念的演进大致可以划分为三个阶段。第一阶段是基础认知与对症治疗阶段（20 世纪 60 年代中期至 1998 年）。自乙肝表面抗原（HBsAg）被发现以来，学界逐步认识乙肝病毒的结构、复制过程及共价闭合环状 DNA（cccDNA）持续存在的特点，检测手段也从血清学检测逐步发展到 PCR 检测 HBV DNA。由于当时缺乏有效的直接抗病毒药物，治疗主要集中于保肝、抗纤维化及肝衰竭等并发症管理，尚不能解决持续病毒感染这一根本问题。
第二阶段是抗病毒治疗时代（1998 - 2014 年）。1998 年拉米夫定上市，标志着乙肝进入核苷（酸）类似物抗病毒治疗时代；此后阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦等药物相继应用。强效、低耐药药物和药品集中采购显著提高了治疗可及性。持续抑制 HBV 复制能够延缓肝硬化进展、减少肝衰竭并明显降低肝癌风险，但 HBsAg 清除率很低，多数患者需要长期甚至终身服药，治疗目标仍主要是控制疾病进展。
第三阶段是临床治愈时代（2015 年至今）。2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出临床治愈（功能性治愈）概念。此后，国产聚乙二醇干扰素α-2b 上市并获批慢性乙肝适应证，打破了长期依赖进口长效干扰素的格局；国内相继开展临床试验和「珠峰项目」等真实世界研究，国内外指南及专家共识也持续更新，临床治愈逐步成为国内外共识的慢乙肝理想治疗目标。临床治愈是指经过有限疗程治疗后，停药至少 24 周仍保持 HBsAg 清除（伴或不伴抗-HBs 出现）、HBV DNA 持续检测不到，同时肝脏生化指标正常。当前实践正在从优选、优势人群向更广泛人群拓展，逐步迈向「全治」策略，并进一步强调更早识别、更早干预、更早追求临床治愈。
我们提出「越早越好」，力争在 50 岁前实现 HBsAg 清除，从而使患者的远期预后尽可能接近普通人群。
关于提出的「50 岁前表面抗原转阴」作为关键节点，这一目标背后的依据是什么？
这一节点的提出，是建立在长期随访数据和风险分层研究基础之上的。从我国台湾地区的早期研究到国内外多项后续研究均已证实，慢性乙肝病毒感染者的病毒载量与肝炎、肝硬化、肝癌「三部曲」的疾病进展密切相关。风险分层研究进一步显示，年龄是影响远期结局的关键变量：若能在 50 岁前实现临床治愈，患者后续的疾病风险极低。借助预测模型对肿瘤风险进行评估可以看到，在经有效抗病毒治疗实现 HBsAg 清除后，肝癌风险显著降至 1% 左右，甚至是 0%，充分凸显了早期治疗、尽早实现 HBsAg 转阴的价值。
既往研究显示，单用核苷（酸）类似物（NA）长期抗病毒治疗，可使肝癌风险较未治疗人群降低约 50%；而在 NA 治疗的基础上联合聚乙二醇干扰素α进一步追求并实现临床治愈，有望使肝癌风险在此基础上再明显下降 90%，从而使患者的远期肝癌发生风险降至最低。需要说明的是，上述以 50 岁为界、按治疗时机对疾病风险进行分期的理念，目前尚缺乏完整的前瞻性数据支持；但正因如此，率先提出这一分期方法和理念本身就具有标志性意义，也有望为未来相关策略的制定提供参考。
我国乙肝感染者基数庞大，但诊断率和治疗率距离 WHO 目前仍有较大差距，在推进临床治愈落地的过程中，如何解决「人群覆盖」的现实难题？
这确实是当前必须正视的现实挑战。目前我国乙肝感染者约有 7500 万，感染率约 5.86%。目前我国乙肝诊断率和治疗率仅 24% 和 15%，随着我国人口老龄化进程加快，这部分人群如果得不到及时干预，其疾病进展终将成为沉重的社会负担。因此，我们呼吁通过科普宣教切实提高公众的筛查意识，促使更多 HBV 感染者被诊断和发现，从而实现早发现、早治疗，避免病情悄然进展至肝硬化甚至肝癌阶段。故扩大筛查、及早发现需治疗患者，是实施精准分层治疗的前提。
在具体推进策略上，我们提出了一种「漏斗式」的人群分层推进思路，通过分步走的方式确保有限的医疗资源能够高效利用：第一步，从条件最好的「优选人群」（条件最理想、最有望率先实现临床治愈者）入手，通过短疗程方案争取率先实现临床治愈；第二步，充分把握「优势人群」（经核苷（酸）类似物长期治疗后 HBV DNA 转阴、HBeAg 阴性、HBsAg 降至较低水平者）可直接追求临床治愈的时机；第三步，将「优培人群」（经进一步治疗有望转化为优势人群者）逐步转化为「优势人群」；第四步，最终将成功经验逐步覆盖至全人群。这一策略已经在真实世界中得到验证——我国开展的「珠峰项目」这一真实世界研究显示，针对优势人群，临床治愈率可以达到 30% 以上，这充分证明了联合治疗策略的可行性。在等待更多新药上市的过程中，现有患者在当下也应坚持「应治尽治」，通过口服抗病毒药物联合长效干扰素，尽早追求临床治愈，以降低疾病进展的风险。
目前乙肝在研新药进展如何？未来临床治愈还有哪些技术突破方向？
过去我们一直把乙肝定义为需要终身携带的慢性传染病，但现在我们提出了一个新的概念——即便暂时无法彻底清除病毒，我们也可以把它的传染性控制到 0、把疾病进展控制住，这样一来，「慢性传染病」这顶帽子其实已经可以摘掉了，这正是临床治愈时代的意义所在。这一时代最具代表性的成果，就是我国开展的真实世界研究「珠峰项目」：在长期使用核苷（酸）类似物、把表面抗原压低到一定水平的基础上，针对优选人群、优势人群，再联合干扰素等免疫调节剂，这部分人群的临床治愈率可以达到 30% 以上。这一数据充分说明联合治疗对于追求临床治愈的重要价值。
从目前乙肝新药在研管线来看，全球约有 150 余项新靶点药物正在研发之中，力图从根本上解决病毒彻底清除的问题。其中，进展最快的是反义寡核苷酸类药物，如 GSK836、AHB-137 备受业界期待；小干扰 RNA（siRNA）药物也已进入二/三期临床阶段；此外还有针对其他不同靶点的药物以及治疗性乙肝疫苗正在同步推进。可以说，无论是基础研究还是临床研究，当前乙肝新药研发领域都呈现出「百花齐放」的态势，这对慢乙肝患者而言无疑是一件幸事，意味着未来会有更多治疗选择。
目前领域内普遍认可多靶点联合治疗策略，但目前大多新药联合方案仍处于临床试验阶段，待产品真正上市之后，需要开展大量的真实世界研究去探索能进一步提高临床治愈率的优化多靶点联合治疗方案。这一过程中，我们要遵循「大胆假设、精心设计」的科研原则，积极开展多中心联合研究、加强协作，这样才能更好地评估真实疗效——这也是未来我们为全球乙肝临床治愈事业贡献「中国声音、中国力量」的重要举措。
展望未来，您对我国乙肝防治事业的发展有怎样的期待？
过去三十年抗病毒治疗时代所积累的「优培人群」和「优势人群」，为我们迈向临床治愈时代打下了坚实基础。就现有策略而言，以核苷（酸）类似物长期抑制病毒复制、并在优势人群中联合聚乙二醇干扰素α等免疫调节剂，已经能够帮助一部分符合条件的患者实现临床治愈，这是当前追求临床治愈的主要技术支撑；而着眼未来，随着治疗性疫苗带来的免疫重建、衣壳组装抑制剂等新型作用机制药物，以及针对 cccDNA 的在研新药陆续问世，多靶点联合治疗策略有望进一步拓展，为更广泛人群实现临床治愈提供新的技术支撑。我始终认为，在当前阶段，最务实的目标是尽我们所能，利用现有科学水平，先让一部分符合条件的患者实现临床治愈，把他们的肝癌风险降到最低，这就好比「让一部分人先富起来」的道理一样，我们必须肯定并努力实现这一阶段性成果；与此同时，另一方面的重要努力方向，是持续研发新药、探索新的治疗策略，以期未来能够让更广泛的患者群体实现临床治愈，从而在整体上更大程度地降低肝癌的发生风险。此外，随着联合治疗方案日益复杂、治疗成本上升，我们也建议积极推动医保支付方式从「按项目付费」向「价值医疗」转变，以更可持续的方式支撑临床治愈方案的广泛落地。我也相信，通过各方的持续协作，我国有望在 2030 年实现世界卫生组织提出的消除病毒性肝炎这一目标，为全球乙肝防治事业贡献属于我们自己的「中国声音」。
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