CARD14 变异相关皮肤病的分子机制与诊治进展

来源：《临床儿科杂志》

作者：赵欣荣 徐子刚

作者单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

基金项目：国家重点研发计划；北京市自然科学基金；北京市医院管理中心「登峰」人才培养计划

通信作者：徐子刚 电子信箱：zigangxupek@163.com

推荐引用格式：

赵欣荣, 徐子刚.CARD14 变异相关皮肤病的分子机制与诊治进展 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(5): 399-404 DOI:10.12372/ jcp.2026.25e1600

ZHAO Xinrong, XU Zigang.Molecular mechanisms, diagnosis, and treatment of skin disorders associated with CARD14 mutations[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(5): 399-404 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1600

摘要

近年来，随着分子生物学和遗传学研究的深入，CARD14 基因已被证实与多种疾病密切相关。患者多在婴儿期或儿童早期发病，严重影响生存质量。由于该组疾病临床异质性大，治疗困难，早期识别与个性化干预具有重要临床意义。本文系统阐述 CARD14 基因变异相关皮肤病的分子机制、临床表型谱及靶向治疗的最新进展，旨在为该类疾病的精准诊治提供理论依据和临床参考。

关键词

CARD14； 分子机制； 儿童

引言

CARD14 基因位于 17q25，编码半胱氨酸蛋白酶募集域家族成员 14（caspase recruitment domain family member 14，CARD14），于 2012 年被证实是银屑病的易感基因 [1]。CARD14 基因变异导致的皮肤疾病存在广泛的临床谱系，根据变异类型（功能获得性、功能丧失性）及临床表现的不同，学界提出了不同的命名体系。功能丧失性变异主要与特应性皮炎表型相关 [2]，功能获得性变异则可导致一系列自身炎症性角化病，包括典型的毛发红糠疹（pityriasis rubra pilaris，PRP）V 型、泛发性脓疱型银屑病（generalized pustular psoriasis，GPP）、掌跖脓疱病（palmoplantar pustular psoriasis，PPP）以及寻常型银屑病（psoriasis vulgaris，PV）和银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）[3]。后续有学者提出 CARD14 变异相关丘疹鳞屑性疾病（CARD14-associated papulosquamous eruption，CAPE）这一术语，用于描述一组临床表型难以单独分类为银屑病或 PRP 的患者，其临床表现有面部受累、多有 PRP 或银屑病家族史、对传统治疗如甲氨蝶呤、类维生素 A 和 TNF-α抑制剂反应不佳 [4]。CARD14 变异相关的这类疾病多在婴儿期或儿童早期发病，严重影响患者生存质量。而诊断滞后、机制不清、治疗抵抗等多重因素更是目前临床医生所面临的困境。本文以 CARD14 功能获得性变异为基点，系统梳理其相关的皮肤疾病表型谱，解析变异对信号通路及免疫微环境的影响、早期诊断的要点，结合新兴生物制剂应用临床证据，探讨该组疾病的诊疗思路。

1 CARD14 的结构与生理功能

CARD14 也称为含 CARD 结构域的鸟苷酸激酶家族蛋白 2（caspase recruitment domain and membrane-associated guanylate kinase-like protein 2，CARMA2），CARMA 家族还包括 CARD9、CARD10 和 CARD11，该家族蛋白通过其 CARD 结构域与 B 细胞淋巴瘤蛋白 10（B cell lymphoma 10，BCL10）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白 1（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1，MALT1）形成 CBM 复合体（CARD14-BCL10-MALT1），从而调节核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。CARD14 是一个细胞内支架蛋白，它包含 CARD 结构域、卷曲螺旋（coiled-coil，CC）结构域、膜相关鸟苷酸激酶结构域（membrane-associated guanylate kinase，MAGUK）结构域 [5]。静息状态下，CARD14 通过分子内相互作用，即 CC 结构域和 MAGUK 结构域之间的自身抑制性的连接区（linkerregion，LR）维持自抑制构象，使 CARD14 处于非活性状态。CARD14 作为皮肤中重要的信号调节蛋白，主要通过调控 NF-κB 和 MAPK 信号通路，维持皮肤屏障功能、抗感染免疫和炎症反应的平衡。其功能异常与多种炎症性皮肤病密切相关 [6]。

2 CARD14变异的分子病理机制

2.1 CBM 复合体的形成与 NF-κB 信号通路的过度激活

CARD14 变异（如位于 CC 结构域的 E138A 和 G117S）首先干扰了蛋白自身的抑制作用。在正常情况下，CARD14 的 LR 对其功能具有自身抑制性调节；而致病性突变破坏了这种抑制，使得 CARD14 通过其 CARD 结构域更容易招募 BCL10，后者进一步与 MALT1 结合形成 CBM 复合体 [6]。CBM 复合体形成后进而激活下游 NF-κB 信号通路是 CARD14 变异致病的核心机制。被 CBM 复合体招募的 IKB 激酶 (IKK) 复合物磷酸化 IκB(NF-κB 的抑制蛋白），导致 IκB 降解，使得游离的 NF-κB 转位进入细胞核，启动靶基因的转录，由此 NF-κB 信号通路被激活 [7]。

2.2 CARD14变异在角质形成细胞中的作用

CARD14 编码的蛋白具有组织特异性，其主要在表皮角质形成细胞中表达 [8]，这决定了变异的角质形成细胞是其诱导皮肤炎症的起始部位。动物模型研究表明，即使在没有 T 细胞的情况下，CARD14 变异仍能引发皮肤炎症，且 CBM 复合物的缺失可以完全抑制 CARD14 变异诱发的皮肤炎症，表明角质细胞内在的 CBM 复合物激活是导致皮肤炎症的起始点 [9]。此外，CARD14 变异通过激活角质形成细胞内的 NF-κB 信号通路，导致炎症因子如 IL8、CCL20、CXCL1 和 IL36 等细胞因子的表达增加。体内实验表明，Card14E138A/+和 Card14G117S/+小鼠银屑病相关基因如 IL-23p19、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-6、TNF-α和 CCL20 等细胞因子和趋化因子表达升高，可趋化树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞至皮肤炎症部位；其中树突状细胞分泌的 IL-23 可促进 T 细胞向 Th17 细胞分化，Th17 细胞分泌的 IL-17A 和 IL-22 又会反向作用于角质形成细胞，进一步增强 NF-κB 信号通路的激活，形成角质形成细胞-免疫细胞正反馈炎症回路，最终导致自发的、持续性的银屑病样皮肤炎症 [1,10-13]。

3 CARD14变异相关疾病的临床病理表现

CARD14 变异具有异质性，变异类型既包括种系变异，也存在体细胞变异；在临床表现方面，CARD14 变异的异质性尤为突出。同一位点的突变，能够引发多种截然不同的临床表现；而不同位点的突变，却又可能导致同一种临床表现。CARD14 变异与多种表型相关。

3.1 银屑病

CARD14 变异最早被发现与银屑病相关，该类型银屑病多存在家族聚集现象，呈常染色体显性遗传模式，也有多数患者为散发性自发突变 [1,4,14]。目前发现的变异类型大多数为点突变。患者皮肤会出现鳞屑、斑块等典型的银屑病症状，可分布于身体各处，严重程度因人而异。这一类患者发病年龄小，儿童银屑病的发病中位年龄为 8～11 岁 [15]，若临床中遇到 2 岁以内患儿出现银屑病样皮损表现，需高度怀疑 CARD14 变异相关可能，建议及时行基因检测明确诊断。

3.2 泛发性脓疱型银屑病

CARD14 多种变异均被发现可以导致 GPP 表型，包括 c.349 G>A（p.G117S）、c.413A>C（p.G138A）、c.425A>G（p.G142K）、c.956 G>A（p.R319Q）等点突变和 c.349+1 G>A 剪接位点突变。剪接突变报道的患者表现为广泛的皮肤红斑和脓疱，系统性症状明显如发热、白细胞增多 [3,14,16]。此外连续性肢端皮炎（acrodermatitis continua of hallopeau，ACH）也被报道与 CARD14 变异相关 [17]。

3.3 掌跖脓疱病

一项中国汉族人群的病例对照研究纳入 96 例 PPP 患者和 336 例健康对照，发现了 CARD14 基因的 3 个新的罕见杂合错义变体（c.149 G>A、c.1436C>G、c.1942 G>A），在 PPP 患者中的总频率为 3.1%，而在健康对照组为 0%，表明 CARD14 变异与 PPP 显著相关（P= 0.011）[18]。CARD14 c.526 G>C（p.D176 H）纯合突变被报道可引起掌跖脓疱病，1 例 14 岁日本女童表现为晚发的掌跖脓疱、水疱、红斑及甲损害，同时患者肩部、膝部、颞下颌和胸锁关节伴有关节炎症状，提示 CARD14 基因的纯合突变或许可导致严重表型 [19]。

3.4 银屑病性关节炎

部分 CARD14 变异可导致银屑病性关节炎，不同突变位点导致患者临床症状存在差异，且部分具有家族聚集性。如携带 c.349 G>A（p.G117S）突变的家系中，多名成员患银屑病和银屑病关节炎，以及 c.511C>A（p.H171N）突变位点在来自芬兰的银屑病关节炎患者中被检测 [14]。

3.5 红皮病

CARD14 变异患者很少发病即表现为严重的红皮病，大多由于未治疗或泛发性脓疱型银屑病发展而来。据报道，1 例具有 CARD14 c.346A>C（p.Ser116Arg）纯合突变的婴儿皮疹从臀部快速进展为红皮病，同时伴有发热、全身水肿等，同样提示纯合突变可能会导致更广泛、更严重的临床症状 [20]。

3.6 毛发红糠疹

CARD14 变异与毛发红糠疹的发生密切相关，尤其是家族性 PRP，此外也在散发 PRP 中发现。患者均早期发病，通常在婴儿期，面部通常会出现对称性的红斑和鳞屑，尤其是双颊和下巴区域，且常伴有耳部红斑 ；躯干和四肢会出现广泛的橙红色斑块，伴有鳞屑；部分患者会出现「岛屿状正常皮肤」，即红斑区域中夹杂着正常皮肤；四肢伸侧可有毛囊性丘疹；大多数患者具有掌跖角化症 [4,21-22]。

3.7 CARD14变异相关丘疹鳞屑性疾病

这部分患者临床表现难以区分为单独银屑病或毛发红糠疹，多同时兼具二者的皮损特点，且发病年龄早、脸颊、下巴和耳部受累显著、多有银屑病或 PRP 家族史、对局部及系统传统治疗反应不佳。

3.8 炎症性线状表皮痣

CARD14 体细胞变异患者可表现为沿着 Blaschko 线分布的皮损，呈线状或者漩涡状，病变可累及全身各个部位，包括头皮、面部、躯干、四肢和掌跖。皮损形态表现为境界较清的角化性、鳞屑性红斑，类似炎症性线状表皮痣样外观；可有掌跖角化；累及甲可出现白甲、厚甲等炎症性甲改变；所有患者均有不同程度的瘙痒 [23-25]。

本组疾病组织病理共同特点主要表现为角化异常、表皮增生、血管周围炎症浸润。表皮呈现银屑病样表皮增生模式，真皮乳头血管扩张和真皮浅层有淋巴细胞和组织细胞浸润也是较为常见的表现。此外，约 38% 有毛囊的标本显示毛囊堵塞 [26]。

4 CARD14变异相关疾病的诊断

本组疾病的确诊主要依靠基因检测结果，但临床中部分特征性表现具有重要的提示意义，同时需与其他具有相似皮损的疾病进行严格鉴别，避免误诊和漏诊。根据经验，本组疾病诊断具有以下线索：第一，发病年龄早，成人银屑病中位发病年龄是 33 岁，儿童银屑病为 8～11 岁，毛发红糠疹Ⅰ型和Ⅱ型分别为 50～60 岁，Ⅲ型和Ⅳ型在儿童期，Ⅴ型通常在 2 岁以内发病，且本型目前证明与 CARD14 变异相关；因此，对于发病年龄早且临床具有银屑病或毛发红糠疹表现的患者，应当进行分子遗传学检查，明确是否存在 CARD14 变异。第二，瘙痒症状明显，当患者伴严重瘙痒应高度怀疑 CARD14 变异。第三，极少数 CARD14 体细胞突变患者可表现为沿 Blaschko 线分布的角化性、鳞屑性红色斑块，这类患者建议取皮肤组织进行基因检测，更精确了解病因。

本类疾病应当和其他具有红斑鳞屑表现的疾病鉴别，如先天营养代谢性疾病、鱼鳞病，后者多有全身多系统受累表现，且基因检测无 CARD14 变异；表现为脓疱性皮损时需与其他无菌性脓疱病鉴别；表现为沿 Blaschko 线分布的鳞屑性斑块，需与其他线状分布的炎症性角化性疾病如泛发性汗孔角化症、色素失禁症等鉴别。

5 CARD14变异相关疾病的靶向分子治疗策略

传统的银屑病治疗方法，如外用皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、维生素 D 衍生物等，对该组患者普遍疗效甚微。口服甲氨蝶呤、阿维 A 等药物，以及光疗、环孢素等治疗方式，虽有一定效果，但整体疗效不稳定，多数患者无法实现疾病缓解 [4]。根据目前机制研究结果，理论上可以选择多个关键位点进行靶向治疗，如针对 CBM 复合体的抑制剂：靶向 MALT1 蛋白酶活性或 CARD14-BCL10 相互作用；针对 NF-κB 通路的阻断剂：IKK 抑制剂、IKB 稳定剂等；针对关键细胞因子靶向治疗：IL-17/IL-23 单抗等，以及未来具有潜力的基因编辑与精准干预，修复其突变位点。本文重点介绍已报道用于该类疾病治疗的细胞因子靶向生物制剂。

5.1 乌司奴单抗（ustekinumab）

乌司奴单抗是 IL-12/23 抑制剂，也是最常用的药物之一。乌司奴单抗最常用于具有 CAPE 表型的患者，许多研究表明，该药能显著改善这类患者的症状，可实现近完全缓解或部分缓解。此外也有乌司奴成功治疗 1 例全身红皮的 CAPE 患儿的报道 [27]。乌司奴单抗的标准剂量是 45 mg 或 90 mg，通常在初始阶段（第 0 周和第 4 周）给予负荷剂量，随后每 12 周一次维持治疗，对于儿童患者，剂量通常需要根据体重调整，常见剂量为 0.75 mg/kg 至 1.1 mg/kg，每 12 周一次 [4,27]。部分体重较大患者可能需要更高剂量（如 1.2 mg/kg 至 2 mg/kg）或更频繁的给药间隔（如每 8 周一次）以维持疗效 [28-29]。

5.2 司库奇尤单抗（secukinumab）

司库奇尤单抗是 IL-17A 抑制剂。1 例 9 岁儿童，表现为全身橙红色斑块伴有鳞屑，使用 75 mg 剂量，治疗 12 周时达到 PASI 90，效果显著，且无不良事件 [30]。另 1 名 5 岁男童，表现为全身红皮病伴有眼睑外翻使用剂量为 150 mg（6 mg/kg），治疗 2 周后症状明显缓解，40 周随访时达到并维持 PASI 90，但偶有复发 [31]。另有 1 例 CARD14 体细胞变异患者表现为全身沿着 Blaschko 线分布的鳞屑性斑块，也使用该药治疗取得较好疗效 [25]。

5.3 依奇珠单抗（ixekizumab）

共有 3 例患者报道使用依奇珠单抗治疗，其中包括 1 例儿童。1 例 30 岁患者表现为全身鳞屑性红斑，治疗 8 周后，PASI 降低 90%，瘙痒完全消除，且在后续病程和随访中保持稳定 [32]。另 1 例 70 岁男性表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，患者多种药物治疗效果不佳，依奇珠单抗与阿维 A 联合使用后，病情得到显著改善 [33]。1 例 3 岁儿童表现为全身鳞屑性斑块，使用依奇珠单抗后得到明显临床改善，并且未观察到副作用 [34]。

5.4 英夫利昔单抗（infliximab）

英夫利昔单抗为 TNF-α抑制剂，有报道 1 例患者表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，曾使用英夫利昔单抗治疗有效 [3]，但多数患者曾使用阿达木单抗（另一种 TNF-α抑制剂）治疗本病，最终均因疗效不佳转换为其他生物制剂 [4]。提示 TNF-α抑制剂并非该类疾病的首选治疗药物。

5.5 瑞莎珠单抗（risankizumab）

瑞莎珠单抗为特异性结合 IL-23p19 亚基的单克隆抗体，可选择性抑制 IL-23 信号通路，目前已批准用于成人中重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎 [35]。一项评估瑞莎珠单抗在 3 例 CARD14 变异相关 PRP 患儿治疗中的疗效和安全性研究显示，3 例患儿均诊断为 PRP，1 例 7 岁患儿使用剂量为 75 mg，按照标准方案（第 0、4 周，之后每 12 周 1 次）治疗 4 周后，皮损完全清除，第 40 周效果维持，另 1 例 5 岁患儿同样治疗 4 周后完全清除，随访 28 周未见复发，第 3 例 17 岁患儿使用 150 mg 治疗，第 8 周皮损几乎完全清除，但第 28 周时出现较严重复发 [36]。另有研究显示，3 例 CAPE 患者因对乌司奴单抗反应欠佳更换为瑞莎珠单抗后，皮损得到迅速改善；4 例初始使用瑞莎珠单抗的患者，在治疗后 4～5 周内皮损均有改善，但其中 3 例在 3～4 个月后未能维持疗效出现复发，需转换为比美珠单抗治疗。上述结果提示，瑞莎珠单抗治疗该类疾病的个体差异较大，其疗效维持时间及长期安全性仍需更多临床数据验证。

5.6 比美珠单抗（bimekizumab）

比美珠单抗是一种 IL-17A/F 抑制剂，目前批准用于成人中重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎 [37]。目前仅有 3 例诊断为 CAPE 的患者在使用瑞莎珠单抗治疗反应不佳后更换为比美珠使用，在治疗后的 4～5 个月内分别达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）75、89 和 62，远期疗效尚待观察 [38]。

CARD14 变异相关疾病具有临床表型高度异质性、发病年龄早、对传统治疗反应欠佳等特点，临床中易被误诊或延迟诊断。因此，早期识别疑似病例并精准进行基因检测是打破诊治困境的关键一步。在治疗层面，传统方案往往难以应对此类疾病的顽固性和反复性，靶向 IL-17/IL-23 信号通路的生物制剂如乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗等已显示出较好的临床疗效，但瑞莎珠单抗、比美珠单抗的疗效个体差异较大，其长期疗效和安全性仍需更多大样本临床研究验证。未来期待多学科协作与基因技术进一步融合，为患者制定个体化的诊疗方案。此外，开展大样本、长期的临床随访研究，关注儿童患者的用药证据，实现精准诊断和个体化治疗，以提高患者的长期生存质量。