胡凯主任团队：对于再次达到缓解的 R/R CNSL 患者，ASCT 作为巩固治疗的疗效优于 CAR-T 细胞治疗

来源：高博医疗集团

复发/难治中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）的生存预后差，其预后受多种因素影响而存在着显著差异。对于一部分再次诱导治疗达到缓解的患者，指南推荐的标准治疗是进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。近年来，随着嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞治疗用于 R/R CNSL 的研究显示其疗效好且不良反应可控，对淋巴瘤医生提出了一个新的亟待研究的临床问题：对于化疗仍敏感、复发后再次诱导达到缓解的 R/R CNSL 患者，应用 CAR-T 细胞巩固治疗能否达到与 ASCT 相同的疗效？目前这样的研究相对较少。

近期，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科胡凯教授团队 近日在 Cancer Immunology, Immunotherapy 杂志发表了一篇题为 「Outcomes in patients with refractory/relapsed CNS lymphoma treated in complete remission: autologous transplantation vs. CAR‑T therapy」 的论文，第一作者为 杨帆医生。该文章针对这一问题将团队的研究结果进行了总结，为再次诱导达到缓解的 R/R CNSL 患者巩固治疗方式的选择提供了新的思路。

研究背景

胡凯教授：复发/难治中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）的治疗很棘手，对于化疗敏感仍有机会达到完全缓解的患者，巩固治疗的方式选择非常重要。CAR-T 细胞治疗的巩固能否达到自体造血干细胞移植（ASCT）的缓解深度，进而让这部分患者后期降低复发率达到长期生存的目的，是临床医生在实践中会遇到的很实际的问题。为此，我们团队的杨帆医生总结分析了 60 例经过化疗再次达到完全缓解的 R/R CNSL 患者，其中原发性 CNSL 42 例（70%），伴中枢神经系统继发受累的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）18 例（30%）。比较了患者后续行 ASCT 或 CAR-T 巩固治疗的生存期和复发率。研究排除了之前进行过 ASCT 的患者。

研究亮点

1、与 CAR-T 治疗相比， ASCT 巩固可明显改善 3 年的 PFS 和累积复发率

研究显示：中位随访时间为 12.1 个月（范围 1.28-59.9 个月），与 CAR-T 组患者相比，达到完全缓解（CR）状态时接受 ASCT 治疗的患者具有更优的无进展生存期（PFS）[3 年 PFS 80%（95%CI：48.4-93.4）vs. 64.8%（95%CI：38.9-81.9）；P= 0.026]，且复发/进展累积发生率更低 [3 年复发率 20%（95%CI：4.12-44.39）vs. 30.2%（95%CI：11.0-52.2）；P= 0.038]。原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者中，ASCT 组的 2 年 PFS 显著更高 [92.9%（95% CI：59.1–99.9）vs. 65.7%（95% CI：31.0–86.0）；P= 0.026]。 继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者中， ASCT 组的 2 年 PFS 和 OS 有更高的趋势。

2、观察到 CAR-T 细胞脑脊液扩增，安全性可控

输注的 CAR-T 细胞中位数为 1.75×10⁶个细胞/kg（范围：0.16×10⁶个细胞/kg 至 10×10⁶个细胞/kg）。我们观察到 36/37 例患者输注后外周血中 CAR-T 细胞显著扩增（图 2A）。CD19+CAR-T 细胞的中位峰值数量为 7465 个慢病毒拷贝/ μg DNA（范围：1246–36,107 个慢病毒拷贝/ μg DNA），达到峰值水平的中位时间为 10 天（范围：6–28 天）。输注后对 10 例患者的脑脊液进行了评估（图 2B），其中 4 例患者检测到 CAR-T 细胞。CD19+CAR-T 细胞的峰值数量为 2415 个慢病毒拷贝/ µg DNA（范围：81–2914 个慢病毒拷贝/ µg DNA）。

最常见的不良反应为中性粒细胞减少症 [57 例（95%）]，其次为感染 [34 例（56.7%）] 和低丙种球蛋白血症 [28 例（46.7%）]。在 CAR-T 组中，6 例患者（22.3%）出现 1 级 CRS，3 例（11.1%）发生 1-2 级 ICANS。安全性可控。

3、观察到 ASCT 及 CAR-T 的巩固治疗对于 TP53 或 MYD88/CD79b 突变的患者均有一定的控制趋势

在获得 CR 后接受 ASCT（n = 7）或 CAR-T 治疗（n = 11）的突变患者预后分析显示， ASCT 组中所有可检测到 Tp53 或 MYD88/CD79b 突变的患者均存活。其中 Tp53 突变患者中 1 例出现疾病进展，2 例达到 CR；而 MYD88/CD79b 突变患者仅 1 例进展，其余 9 例均达 CR。CAR-T 组中 5 例 Tp53 突变患者全部存活，1 例进展，4 例维持 CR；16 例 MYD88/CD79b 突变患者中 1 例因疾病进展死亡，2 例肿瘤存活，13 例维持 CR。仍需扩大样本量进一步研究巩固治疗对于的基因突变的控制趋势。

我们中心的初步研究显示：ASCT 巩固治疗仍是对二线化疗敏感且达到完全缓解（CR）的 R/R CNSL 患者的首选巩固治疗策略。对于达到 CR 但不符合 ASCT 条件的 R/R CNSL 患者，CAR-T 疗法作为一种巩固治疗方案可能具有潜在可行性。

总结及展望

胡凯教授 指出，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来积累了丰富的中枢神经系统淋巴瘤 CAR-T 治疗经验，随着真实世界中 CAR-T 治疗的病例逐步增多，面临的临床问题更加复杂。选择合适的 CAR-T 治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，仍然是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。未来可以结合 临床、病理、分子、影像等整合诊断技术 来帮助我们更早了解哪些对常规治疗无效的 R/R CNSL 患者可从精准化 CAR-T 治疗中获益，并且可以 通过监测 ctDNA 等方式提早发现复发倾向，抢先治疗， 从而延长患者生存。