【期刊导读】全国三甲医院肝病医生调研：乙肝临床治愈认知及新药临床治愈标准界定

文章来源：雨露肝霖

编者按

临床治愈是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的理想目标，乙肝临床治愈定义为停用所有药物后持续的 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到。目前核苷（NA）经治患者基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗的临床治愈率可达 31.4%, 其临床治愈后在 104 周延长随访中的持久率高达 90%。

目前对于临床治愈的认知、治疗路径及新药疗效阈值，国内外尚缺乏基于临床实践的统一共识。为此，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队于 2021 年开展了一项全国性横断面调查，调查结果显示，70.8% 的医生将临床治愈视为慢乙肝的最终治疗目标，PegIFNα在联合治疗方案中占据核心地位——76.1% 的医生倾向于 NA 与 PegIFNα的联合策略。医生报告显示新药临床治愈率的最低可接受中位值为 30%，这一基准为 III 期临床试验提供了可量化的目标，以指导新药临床试验的开展。

研究方法

本研究于 2021 年 9 月至 10 月开展，是一项非干预性、横断面全国性医生问卷调查，旨在了解中国慢性乙型肝炎的临床管理现状及医生对临床治愈的认知。研究采用多阶段分层定额抽样，依据人口分布覆盖中国东部（42%）、中部（31%）和西部（27%）地区。参与者来自中国大陆 31 个省、自治区、直辖市的 89 家三级甲等医院，入选标准为每月管理 ≥ 50 例慢性乙型肝炎患者的主治医师及以上级别医生。问卷内容涵盖四个主题领域：（i）人口统计学与实践能力；（ii）对临床治愈的认知；（iii）当前治疗偏好；（iv）新药基准评估。研究共邀请 212 名医生，最终 151 人完成有效问卷，参与率为 71.2%。根据研究预设标准，临床治愈定义为停药后持续 HBsAg 清除和 HBV DNA 不可检测、HBeAg 阴性、ALT 恢复正常、且肝脏组织学病变轻微或无病变。病毒学复发定义为 HBV DNA 水平>1,000 IU/mL（无论是否伴随 HBsAg 逆转），且需在间隔一个月的两次连续检测中均符合该标准。临床复发定义为病毒学复发伴随 ALT 升高超过两倍正常值上限（ULN）。

研究结果

01、基线特征

151 名参与医生中，男性占 47.7%，平均年龄为 46.1 ± 8.8 岁。大多数参与者为资深临床医生，72.8% 拥有硕士或博士学位，65.6% 具备高级职称（副主任医师或主任医师）。医生们平均有 19.7 ± 8.7 年的慢乙肝治疗经验，每月管理约 188 例慢乙肝患者。100% 的参与者确认有使用干扰素治疗的经验。

基线特征

02、超 70% 的医生将临床治愈视为慢乙肝的最终治疗目标

70.8% 的医生将临床治愈视为慢乙肝的最终治疗目标。不同地区存在差异：东部地区 73.3%、西部地区 75.0%、中部地区 63.8% 的医生认可临床治愈为理想终点。

医生对慢乙肝临床治愈的认知 (A) 按地区分层； (B) 按职称分层；

注*目标 1：病毒学与生化学应答；目标 2：免疫控制或非活动期；目标 3：临床治愈

在临床治愈相关获益方面，降低肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生率的重要性评分最高（均值 9.6 分），其次是停药后低或无复发（均值 9.3 分）。

医生对临床治愈的长期获益重要性的认知 (A) 按地理区域分层；(B) 按专业职称分层；各项获益的评分 0 - 10 分，其中 0 表示「完全不重要」，10 表示「非常重要」

实现临床治愈的三大主要障碍依次为：（1）患者抗病毒治疗的依从性；（2）患者社会经济状况；（3）高效治疗方案的可及性不足。此外，主任医师对「IFNα相对禁忌症」的担忧显著低于主治和副主任医师（均值 4.9 vs. 6.0 vs. 6.0，p = 0.031），表明其对 IFNα治疗管理更具信心。资深医生的更高信心提示，针对性培训和知识共享可减少经验不足医生对 IFNα使用的顾虑。

03、近 80% 的医生倾向于 NA 与 PegIFNα联合治疗策略追求临床治愈

对当前治疗策略的看法，76.1% 的医生倾向于 NA 与 PegIFNα联合治疗。在联合治疗支持者中， 47.8% 倾向于加用策略，即先使用 NA 以获得持续的病毒学应答，再加用 PegIFNα。此外，25.2% 的医生支持个体化方案，即在 NA 基础上间歇使用 IFNα，根据 HBsAg 应答和患者耐受性调整。在治疗时长方面，联合治疗中，医生建议 PegIFNα治疗平均持续 43 - 53 周，而 NA 作为基础治疗则推荐持续超过 60 周。在停药标准方面，分别有 62.3% 和 72.2% 的医生认为临床治愈是 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者的理想终点。医生建议平均巩固治疗时长为 43 周，不同地区或职称间的差异较小。

04、医师普遍认为低抗-HBs 水平和巩固治疗时长不足是临床治愈后复发的两大主要风险因素

对慢乙肝临床治愈后随访和复发的看法，医生们就临床治愈后的最佳随访策略达成了强烈共识。大多数（81%）赞同至少随访 24 个月，58% 建议在实现临床治愈后每 3 个月随访一次。在临床治愈后停止治疗的患者中，1 年内仅 HBsAg 复发率估计约为 5%，仅 HBV DNA 复发率约为 5%。仅有 1% 的患者同时出现 HBsAg 与 HBV DNA 复发。医师普遍认为低抗-HBs 水平（90.7%）和巩固治疗时长不足（86.0%）是复发的两大主要风险因素。

在未达到临床治愈的患者中，1 年内的病毒学和临床复发率分别接近 50% 和 20% - 30%。对于病毒学复发，44.2% 的医生倾向于重新开始原治疗方案，而 30.2% 倾向于改用替代方案。对于临床复发，大多数（65.1%）医生主张更换方案。

05、医生报告显示新药临床治愈率的最低可接受中位值为 30%

医生对慢乙肝治疗新方案的期望：在医生看来，新药治疗最重要的特征是降低肝硬化和 HCC 风险，其次是停药后复发率低以及不良反应最小化。值得注意的是，这些特征的重要性评分在不同职称和地区的医生之间存在显著差异。

医生对乙肝新药各项属性重要性的认知评估 (A) 按地理区域分层； (B) 按职称分层

关于乙肝新药临床治愈率的可接受阈值，医生报告显示对于新药临床治愈率的最低可接受中位值为 30%，最长可接受治疗时间为 96 周。由医生定义的 30% 临床治愈率基准，为 III 期临床试验提供了具有临床相关性且可量化的目标，表明若新药疗法能实现或超过该阈值的临床治愈率，将被视为成功。

关于新药联合策略，78.1% 医生倾向于新药与 NAs 联合，39.1% 医生倾向于新药与 PegIFNα联合，38.4% 医生倾向于新药与 NAs 及 PegIFNα三者联合，仅有 2.6% 的医生接受新药单药治疗。

可接受的新药联合治疗方案及治疗持续时间

肝霖君有话说

多项研究表明，临床治愈可最低化肝硬化和肝癌等远期不的发生风险，成为当前慢乙肝治疗追求的理想目标，本次全国性调研也进一步凸显了临床医生群体对这一目标的广泛共识。在治疗策略上，该 2021 年的调研显示绝大多数医生（76.1%）倾向于采用 NAs 和 PegIFNα的联合方案，随着近几年临床治愈研究的不断深入和慢乙肝防治指南的更新，以及乙肝临床治愈门诊的发展，该比例将会进一步增加。这也反映了临床对通过免疫调节（PegIFNα）联合强效病毒抑制（NAs）来协同提升临床治愈率的认可。PegIFNα兼具直接抗病毒和免疫调节的双重机制，能快速、广泛地激活先天与适应性免疫，增强免疫细胞对受感染肝细胞的识别和清除，从而达到持久的免疫控制和安全停药。

尽管当前新药研发进展迅速，靶点众多，但以临床治愈为目标的药物进展有限，多数疗法仍很难实现临床治愈。值得注意的是，医生们为新药设定了明确的疗效门槛：最低可接受的临床治愈率中位值为 30%。这一「30%」的基准为未来 III 期临床试验确立了清晰的、具有临床意义的成功标准，意味着任何旨在获得广泛临床采纳的新疗法，其临床治愈率至少应达到或超过这一水平。

参考文献：

Ren S, Liu Y, Lin X, et al. Defining success in functional cure for chronic hepatitis B: a nationwide survey of physician benchmarks to guide clinical practice and trial design[J]. Front Public Health. 2026, 14:1707447.