PALB2 可以被称为 BRCA3 吗？

来源：首都医学科学创新中心

撰文｜沈希南（2025 级博士研究生）

审核｜尤忠胜

2026 年 3 月 20 日下午，应首都医学科学创新中心资深研究员、肿瘤研究所副所长尤忠胜老师的邀请，新泽西州罗格斯癌症研究所夏冰教授来访并作题为「The BRCA1-PALB2-BRCA2 Axis，from Genetics to Function and Cancer Therapy」的学术报告。

夏冰教授在研究 DNA 损伤及修复机制领域深耕二十余年，于 2006 年首次发现并报道了 PALB2 在 DNA 双链损伤同源重组修复中发挥的重要作用。该研究创造性 de 提出并证明了 PALB2 作为一个和 BRCA2 直接结合的重要蛋白，在 BRCA2 稳定、定位以及肿瘤发生发展过程中均扮演着重要的角色。此前已有许多研究发现 BRCA1/2 可以作为乳腺癌诊断及治疗靶点，夏冰教授团队在家族性乳腺癌和范可尼贫血（FA）患者中发现了多种 PALB2 突变并进一步验证了 PALB2 与 BRCA1 的直接相互作用。另外，和 BRCA1/2 类似，PALB2 突变也造成乳腺癌和卵巢癌。上述种种发现似乎提示我们 PALB2 也许可以称为「BRCA3」。综上所述，夏冰教授开创性地构建了「BRCA1-PALB2-BRCA2」轴，深化了我们对于 BRCA1/2 介导的 DNA 损伤修复机制的认知，并为后续开发 PALB2 在疾病诊断、治疗中的广泛应用提供了理论基础。

摘要

BRCA1 和 BRCA2 基因于 20 世纪 90 年代中期被发现，被确认为高风险乳腺癌易感基因。这两个基因的遗传性杂合突变还会增加卵巢癌、胰腺癌、男性乳腺癌及其他癌症的风险，而双等位基因突变则会导致范可尼贫血（Fanconi anemia），这是一种儿童癌症易感综合征。这两个基因编码的蛋白在同源重组（HR）介导的 DNA 双链修复（DSBR）、复制叉稳定性、细胞周期检查点及有丝分裂中发挥关键作用，从而维持基因组完整性并抑制癌症发生。夏冰教授发现 PALB2 是 BRCA2 的主要结合蛋白，它调控 BRCA2 的 DNA 损伤位点定位、稳定性及其在 HR-DSBR 中的功能。随后，夏冰教授团队及他人研究表明，PALB2 还与 BRCA1 直接相互作用，并在 DNA 修复和损伤应答网络中连接 BRCA1 与 BRCA2。在发现 PALB2 不久后，夏冰教授及他人发现，PALB2 在家族性乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌以及范可尼贫血中也存在突变。值得注意的是，尽管与 BRCA1/2 相比卵巢癌风险显著较低，但与 PALB2 突变相关的临床表型在疾病谱和乳腺癌风险方面与 BRCA2 突变极为相似，这与其作为 BRCA2 主要合作蛋白和调节因子的一致。此外，与 BRCA1/2 突变型癌症类似，PALB2 缺失型癌症对铂类化疗和聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）高度敏感。如今，PALB2 在很大程度上履行了此前备受追寻的「BRCA3」的功能。

报告中，夏冰教授结合 BRCA1 和 BRCA2，回顾 PALB2 的历史、分子功能、疾病谱、癌症风险及其治疗意义，并深入探讨了在理解 BRCA1-PALB2-BRCA2 轴对于基因组维持和肿瘤抑制通路调控后，当前的前沿研究以及仍存在的认知空白。

精彩回顾

1. PALB2 与 BRCA2 直接结合，并有助于其蛋白稳定以及空间定位

家族性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的百分之十左右，以 BRCA1/2 以及 PALB2 为代表的 DNA 损伤修复蛋白在家族性乳腺癌中发生突变。于 20 世纪 90 年代，BRCA1/2 一经发现就因其在 DNA 损伤修复过程中的重要作用以及对于乳腺癌诊断治疗中的临床意义获得广泛关注，此后是否有其他蛋白与 BRCA1/2 直接结合以及发挥协同作用引起了众多科研工作者的广泛思考。夏冰教授通过在不同细胞系的免疫共沉淀技术发现 PALB2 与 BRCA2 直接结合（图 1A-B），并通过免疫荧光验证了 PALB2 对于 BRCA2 蛋白稳定以及空间定位的关键作用（图 1C）。夏冰教授随后在 BRCA2 突变体中检测 PALB2 蛋白表达，发现 BRCA2 部分位点发生突变会影响 PALB2 与之结合（图 1D）。

图 1. PALB2 与 BRCA2 直接结合，并有助于其蛋白稳定以及 DNA 损伤位点定位

2. PALB2 在家族性乳腺癌、卵巢癌以及范可尼贫血中存在突变

在夏冰教授发现 PALB2 蛋白以及明确了其对于 BRCA1/2 的相互作用及其在 DNA 损伤修复中的重要意义后，夏冰教授及很多其他的科研工作者在家族性乳腺癌（图 2A）、范可尼贫血（图 2B）以及卵巢癌患者样本中发现 PALB2 的突变体，这进一步佐证了夏冰教授先前的研究结果并深化了我们对于 PALB2 在疾病模型中的认知。夏冰教授根据 PALB2 全长结构以及患者实际突变样本构建了 PALB2 突变体，免疫共沉淀实验表明其对于 BRCA1/2 以及同源重组修复靶点 Rad51 存在显著调控（图 2C-D）。国际以及国内近年间所做的临床研究进一步明确了 PALB2 对于乳腺癌以及卵巢癌的诊断以及诊疗价值。

图 2. PALB2 在乳腺癌、范可尼贫血中存在突变，并通过与 BRCA1/2 直接结合参与调控 DNA 同源重组修复机制

3. PALB2 体内功能相关研究

夏冰教授及其团队研究发现在小鼠乳腺癌模型中，PALB2 敲除导致的肿瘤进展与敲除 BRCA1/2 类似，且 PALB2 突变的小鼠相较于对照组诱导肝癌显著进展。免疫组化提示，PALB2 突变组样本的 CD3/CD8+T 细胞浸润以及肿瘤恶性度显著提升。免疫组化及 WB 实验进一步得出在 PALB2 突变样本中 STING-IRF3-STAT1 通路被显著激活（图 3A）。有趣的是，PALB2 突变组肝癌模型组的小鼠表现出了对于 PD1 免疫治疗更灵敏的响应性（图 3B）。上述结果进一步提示，PALB2 对于肿瘤的进展以及免疫治疗等疗法的疗效存在复杂的调控网络。

图 3. 小鼠肝癌模型中 PALB2 突变组表现出了更显著的 STING-IRF3-STAT1 激活以及对于 PD1 疗法的响应

综上所述，该研究揭示了 BRCA1-PALB2-BRCA2 轴在维持细胞基因组稳定以及肿瘤治疗中的重要作用。PALB2 的发现及探索深化了我们对于 BRCA1/2 的认知，为乳腺癌、卵巢癌以及范可尼贫血等疾病的诊断与治疗提供了理论依据。夏冰教授基于 PALB2 在 DNA 损伤修复以及 PD1 响应的基础研究，为后续联合 PARP 抑制剂以及 PD1 等疗法提供了新思路。

参考文献

1. Xia et al., Mol cell, 2006

2. Tischkowitz M et al., PNAS, 2007

3. Xia et al., Nat Genet, 2007

4. Ma et al., Hepatology, 2022

5. Foo TK, Xia B. Cancer Res, 2022