【期刊导读】聚乙二醇干扰素α联合 PD-1 抑制剂有望提升部分首次应答不佳慢乙肝患者的 HBsAg 清除率

文章来源：雨露肝霖

近年来，免疫检查点 PD-1/PD-L1 通路在慢乙肝患者免疫耗竭中的作用备受关注，有研究提示 PD-1 阻断可恢复 T 细胞抗病毒功能，但其在慢乙肝治疗中的临床应用仍需验证。

近期，西安交通大学第二附属医院的党双锁教授团队发表在 Journal of Translational Internal Medicine 的一项研究系统性评估了 PD-1 抑制剂联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝患者的疗效与安全性（相关结果也收录 AASLD2025 摘要中），结果表明，对于既往 48 周 PEG IFNα治疗应答不佳且外周血 T 细胞 PD-1 水平升高的慢乙肝患者，加用 PD-1 抑制剂可显著提升短期 HBsAg 清除率，且安全性可控。

研究方法

这是一项前瞻性的队列研究（ChiCTR2400091948），纳入 64 例 HBeAg 阴性且接受 PEG IFNα治疗 48 周后未获得 HBsAg 清除，且外周血 T 细胞 PD-1 水平升高（CD3+PD-1+ > 40.82%，CD4+PD-1+ > 42.10%，或 CD8+PD-1+ > 41%）的慢乙肝患者，根据治疗偏好分为治疗组 [n = 33，PD-1 抑制剂 (1 mg/kg Q12W) + PEG IFNα（180 μg/周）+ 核苷类似物（NAs）] 和对照组（n = 31，继续 PEG IFNα + NAs 治疗）。主要终点为 24 周 HBsAg 清除率，次要终点包括安全性、HBsAg 动态变化及干扰素通路相关细胞因子水平。

患者基线

两组特征均衡可比，入组患者平均年龄 42 - 46 岁，基线 HBsAg 中位水平分别为 8.90 IU/mL（联合组）和 2.62 IU/mL（对照组），无统计学差异（P = 0.289），基线肝功能（ALT、AST）与血常规指标均衡。联合组中 30.3% 患者使用 TAF，低于对照组的 38.7%，但核苷药物分布无显著差异（P = 0.910）。

患者基线特征

研究结果

01、联合治疗组的 HBsAg 清除率更高，HBsAg 降幅更大

治疗 24 周，联合治疗组 HBsAg 清除率为 30.3%（10/33），显著高于对照组的 9.7%（3/31，P = 0.047）；联合治疗组的中位清除时间为 12 周（2.0 - 20.5 周），最早有患者在第 2 周便获得 HBsAg 清除。联合治疗组 HBsAg 中位降幅为–0.916 log10 IU/mL（对照组–0.067，P = 0.013），且动态曲线显示联合组 HBsAg 水平持续下降。联合治疗组中 1 例患者获得 HBsAg 血清学转换，对照组尚无患者获得 HBsAg 血清学转换。

02、治疗过程中 ALT 急性升高与更好的疗效相关

联合治疗组的 ALT 和 AST 水平在第 12 周时显著升高，第 24 周恢复至基线水平，对照组在治疗 24 周时出现 ALT 峰值，AST 于第 12 周升高后第 24 周恢复正常。

将联合治疗组患者按第 24 周是否获得 HBsAg 清除分为应答组（10 例）和无应答组（23 例），结果显示应答组第 12 周 ALT 水平显著高于无应答组，呈现明显的 ALT 急性升高；而 AST 在两亚组间升高幅度相似，提示 ALT 可能反映免疫激活过程。

03、OAS1 和 ISG15 可作为潜在疗效预测标志物

对 9 种 I 型干扰素刺激基因（ISG）相关蛋白的 ELISA 检测结果显示：治疗 24 周后，联合治疗组的 ISG15（45.38 ± 4.33 pg/mL vs. 36.50 ± 6.30 pg/mL，P < 0.001）和 IRF7（1481.90 ± 217.93 pg/mL vs. 1113.70 ± 401.35 pg/mL，P = 0.001）水平显著高于对照组。动态变化分析发现，联合治疗组 ISG15 从基线至第 24 周呈进行性上升趋势（P = 0.028），而对照组 ISG15 和 IRF7 均无显著变化，提示 PD-1 抑制剂可能通过增强干扰素信号通路促进病毒清除。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，第 24 周 ISG15 水平预测 HBsAg 清除的曲线下面积（AUC）为 0.866。

在联合治疗组中，基线和第 12 周时，HBsAg 清除患者的 OAS1 水平显著高于未清除患者（基线：202.5 ± 22.6 vs 156.8 ± 38.0 ng/L，P = 0.002；第 12 周：204.1 ± 22.1 vs 165.8 ± 48.2 ng/L，P = 0.034）。其预测清除的 AUC 为 0.739（P = 0.049）。

04、联合治疗方案总体耐受性良好

两组患者的血液学不良反应发生率相近：中性粒细胞减少症（60.6% vs 58.1%）、血小板减少症（66.7% vs 51.6%）。联合治疗组的口腔溃疡（12.1%，单药组 0%，P = 0.045）、发热（36.4% vs 16.1%，P = 0.043）、乏力（45.5% vs 19.4%，P = 0.050）的发生率较高。未观察到新的安全性信号，≥ 3 级不良事件（AE）发生率无统计学差异（6.1% vs 9.7%）。

肝霖君有话说

PEG IFNα仍是目前慢乙肝患者临床治愈的核心治疗方案。但部分患者在长期治疗过程中存在 T 细胞耗竭现象。本研究针对部分干扰素首次应答不佳，HBsAg 水平较低且 PD-1 表达高人群的结果表明 PD-1 抑制剂联合 PEG IFNα的治疗方案有助于提升这部分患者的 HBsAg 清除率，治疗过程中 ALT 急性升高及干扰素通路相关因子的（OAS1、ISG15）上调，提示 PD-1 可能是通过恢复耗竭 T 细胞功能来增强干扰素通路的抗病毒免疫应答。这为更广泛慢乙肝人群的临床治愈提供了新的思路和方法。但该研究纳入人群的 HBsAg 水平较低且 PD-1 表达高，样本量较小且观察周期短，未来仍需大型 RCT 研究验证 PD-1 联合治疗策略的长期疗效与安全性。

参考文献：

Li Y, Liu C, Yang L, et al. Add-on PD-1 inhibitor with Peg-IFNα therapy favors functional cure of chronic hepatitis B patients[J]. J Transl Int Med, 2026, 14(1): 123-133.