【期刊导读】聚乙二醇干扰素α-2b 治疗可改善因 TDF 导致的肾小球损伤，提高肾功能，HBsAg 清除率也更高

文章来源：雨露肝霖

HBV 可引发肾小球肾炎、急慢性肾损伤等严重肾脏并发症。在我国，经肾活检确诊的肾小球疾病中，HBV 相关肾小球肾炎占比约为 2.74%-10.62%，且有研究证实，肾脏组织中 HBV 抗原沉积会使 IgA 肾病患者的不良肾脏结局风险升高 7.49 倍。抗病毒治疗可以抑制 HBV，改善 HBV 相关肾病。前期有研究证实，联合聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗可显著改善核苷经治慢乙肝患者的肾功能。

近期，河南新乡医学院第一附属医院王昕红教授团队发表的一项回顾性研究聚焦了加用 PEG IFNα-2b 对长期替诺福韦酯（TDF）治疗慢乙肝患者的肾功能的影响，结果证实联合 PEG IFNα-2b 治疗不仅能提高 HBsAg 清除率，还可逆转因 TDF 导致的肾小球损伤，改善肾功能，再次证实慢乙肝患者接受 PEG IFNα-2b 治疗具有多重获益。

研究方法

一项回顾性观察性研究，纳入 91 例接受 TDF 治疗超过 48 周、HBsAg < 1500 IU/mL 的 HBeAg 阴性慢乙肝患者，其中 67 例继续接受 TDF 单药治疗，24 例 TDF + PEG IFNα-2b 联合治疗，疗程 48 周，旨在评估两种治疗方案对慢乙肝患者肾功能的影响，尤其是肾小球和肾小管功能的差异。分别于基线、治疗 12 周、24 周和 48 周时收集患者的肾功能相关指标，包括：

传统指标：血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、估算肾小球滤过率（eGFR，分别通过 MDRD 和 CKD-EPI 公式计算）；

早期肾损伤标志物：

肾小球损伤指标：血清β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素 C（Cys C）、视黄醇结合蛋白（RBP）；

肾小管损伤指标：尿α1-微球蛋白（α1-MG）。

患者基线

基线时，总人群中患者的平均年龄约为 40 岁，70.33% 为男性，81.32% 患者的血清 HBV DNA 低于检测下限（< 50 IU/mL），中位 HBsAg 水平为 94.95（24.92, 201.4）IU/mL。根据 MDRD 公式和 CKD-EPI 公式计算，基线时分别有 12 例和 10 例患者的 eGFR < 90 mL/min/1.73 m2，没有患者的基线 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2。

TDF 单药组和 TDF + PEG IFNα-2b 联合组的性别比例、平均年龄、基线 HBsAg 水平均相似。与 TDF 单药组相比，TDF + PEG IFNα-2b 联合组 HBV DNA 检测不到的患者比例显著更低（66.67% vs. 86.57%, P = 0.032），但基线 Cr 水平显著更高（P = 0.034），基线 eGFR、BUN、Cys C, RBP、血清β2-MG 和尿α1-MG 水平均相似（P 均 > 0.05）。

患者的基线特征

研究结果

01、PEG IFNα-2b 联合组的 HBsAg 清除率更高

治疗 48 周时，3 例患者血清 HBV DNA 仍可检测到（单药组 2 例、联合组 1 例）；TDF 单药组没有患者实现 HBsAg 清除或血清学转换，PEG IFNα-2b 联合组 20.83% 实现 HBsAg 清除，其中 8.33% 实现 HBsAg 血清学转换（图 1）。

02、联合 PEG IFNα-2b 治疗期间 BUN 和 sCr 水平降低，eGFR 水平升高，进而改善肾功能

BUN、Cr、eGFR：TDF 单药组治疗 48 周时的血清 BUN、Cr、eGFR（MDRD/CKD-EPI）水平均无显著变化（P 均 > 0.05）；PEG IFNα-2b 联合组 48 周时血清 BUN、Cr 水平显著下调，eGFR MDRD 和 eGFR CKD-EPI 水平均显著上调（P 均 < 0.05, 图 2 A-D）。

Cys C、RBP：两组患者治疗 48 周时的血清 Cys C、RBP 水平均无显著变化（P 均 > 0.05，图 2 E、F）。

β2-MG：TDF 单药组治疗 12 周时血清β2-MG 较基线显著升高（0.78 mg/L vs. 0.53 mg/L, P < 0.05），且 24 周（0.89 mg/L）和 48 周（1.25 mg/L）仍持续升高（P < 0.05）；PEG IFNα-2b 联合组治疗 48 周内血清β2-MG 水平均无显著变化（P = 0.101）。48 周时，TDF 单药组的血清β2-MG 水平显著高于 PEG IFNα-2b 联合组（1.25 mg/L vs. 0.67 mg/L, P < 0.001, 图 2 G）。

α1-MG：两组患者治疗 48 周时尿α1-MG 均较基线显著升高（P 均 < 0.05, 图 2 H）。

03、亚组分析：基线 HBsAg < 100 IU/mL 的患者联合 PEG IFNα-2b 治疗后肾功能改善更显著

根据患者性别（男 vs. 女）、年龄（< 40 岁 vs. ≥ 40 岁）、基线 HBV DNA 水平（< 50 IU/mL vs. ≥ 50 IU/mL）、基线 HBsAg 水平（< 100 IU/mL vs. ≥ 100 IU/mL）进行亚组分析：

TDF 单药组：治疗 48 周期间各亚组在不同时间点的 BUN、Cr、eGFR MDRD、eGFR CKD-EPI、Cys C、RBP、血清 β2-MG 和尿 α1-MG 水平均无显著差异（P 均 > 0.05）。

PEG IFNα-2b 联合组：基线 HBsAg > 100 IU/mL 的患者在治疗 48 周时血清 BUN 水平显著下调（P < 0.05，图 3A）；基线 HBsAg < 100 IU/mL 的患者 48 周时血清 Cr 水平显著降低（P < 0.001，图 3B）。与基线 HBsAg > 100 IU/mL 的患者相比，HBsAg < 100 IU/mL 的患者 48 周时的 eGFR MDRD 和 eGFR CKD-EPI 水平也显著更高（P 均 < 0.05，图 3C、3D）。但各组 48 周治疗期间 Cys C、RBP、血清β2-MG 和尿α1-MG 水平均无显著差异（P 均 > 0.05，图 3E-H）。

04、联合 PEG IFNα-2b 治疗能改善患者因 TDF 导致的肾小球损伤

重复测量线性混合效应模型分析显示，TDF 单药治疗与血清β2-MG 升高呈显著正相关（估计值: 2.446, P = 0.017），而 TDF+PEG IFNα-2b 治疗与 48 周时的血清β2-MG 水平呈负相关（估计值: -1.334, P = 0.043）。TDF 单药治疗与 TDF+PEG IFNα-2b 联合治疗均是治疗 48 周时尿α1-MG 升高的正向预测因子（P 均 < 0.05）。且血清β2-MG 或尿α1-MG 的变化与性别、年龄、基线 HBV DNA 状态、基线 HBsAg、基线 BUN、Cr、eGFR、Cys C 或 RBP 水平均无显著相关性。

治疗 48 周时血清β2-MG 或尿α1-MG 水平的预测因素

肝霖君有话说

大多数慢乙肝患者需要长期接受核苷（酸）类似物的治疗，临床上已有研究证实 TDF 可能与潜在的肾功能损伤相关，需密切关注其在长期治疗过程中对肾小球滤过及近端肾小管重吸收的潜在影响。BUN、Cr 及 eGFR 被广泛用于肾功能评估，近年来，多种新型生物标志物，尤其是几种低分子量蛋白（LMWPs），如 Cys C、RBP、α1-MG 及β2-MG 已成为评估早期肾损伤的有效指标。

本研究通过 48 周的观察，再次证实长期服用 TDF 可能会损伤肾小管，早期表现为尿α1-MG 升高，随后累及肾小球滤过功能，导致血清β2-MG 上升、eGFR 下降。而加用 PEG IFNα-2b 治疗 48 周可为慢乙肝患者带来双重获益，不仅使 20.83% 的患者实现 HBsAg 清除，明显高于 TDF 单药组的 0%；还使患者的血清β2-MG 不再升高且显著低于单药组，提示患者肾小球功能得到显著改善，进而使得 Cr 与 BUN 下降，eGFR 上升。本研究为临床中长期服用 TDF 的慢乙肝患者提供了新的治疗思路，在追求临床治愈的同时，加用 PEG IFNα-2b 或可作为兼顾抗病毒疗效与肾小球功能保护的优化策略，对于临床上处理 TDF 相关肾损伤风险具有实际的指导价值。

参考文献：

Wang TB, Li AH, Zhuo Y, et al. Pegylated interferon-α-2b add-on therapy to renal function for chronic hepatitis B patients who were treated with tenofovir disoproxil fumarate: a retrospective real-world study[J]. Virol J. 2026, 23(1): 56.