PD-1 抗体联合 NAs 治疗可降低 HBsAg 低水平慢乙肝患者的 HBsAg 水平并增强特异性 T 细胞应答，但临床治愈能力有限

来源：雨露肝霖

临床治愈仍是当前慢乙肝患者抗病毒治疗的主要终点。近期，聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）获批全球首个 HBsAg 持续清除新适应症，其 III 期临床数据显示临床治愈率达 31.4%，奠定了免疫调节治疗在慢乙肝临床治愈中的核心地位。更多优化治疗方案也在不断探索中。免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）因其逆转 T 细胞耗竭的潜力备受关注，但其安全性和长期疗效证据有限。

近期，重庆医科大学附属第二医院感染病科任红教授团队在 Gut 上发表的一项前瞻性研究，系统性评估了信迪利单抗（PD-1 抗体）联合核苷（酸）类似物（NAs）在病毒抑制慢乙肝患者中的疗效与安全性。结果显示，在 HBsAg 100 - 600 IU/mL 的人群中，与 NAs 单药治疗相比，联合方案可降低 HBsAg 水平并增强 HBV 特异性 T 细胞应答，但仅有 6.1% 的患者获得 HBsAg 清除。

研究方法

研究纳入 121 例 NAs 经治、病毒抑制（HBV DNA < 20 IU/mL）、HBeAg 阴性且 HBsAg 100 - 600 IU/mL 的慢乙肝患者，随机分为 NAs 单药组（n = 62，36 周 NAs 单药治疗）和 NAs + PD-1 抗体联合组（n = 59，在 NAs 基础上接受每 3 周 100 mg 信迪利单抗 [标准剂量 50%] 静脉注射，持续 24 周后转为 NA 单药治疗 12 周）。主要终点包括安全性、HBsAg 水平变化情况及免疫应答特征。

患者基线

入组患者平均年龄 47 岁，男性占比 78.5%，基线 HBsAg 水平为 2.38 log10 IU/mL，两组基线特征均衡（p > 0.05），但联合组 ALT 较高（31.7 vs 25.5 U/L, p = 0.042）。所有患者均接受过 ≥ 6 个月 NA 治疗且无肝硬化或恶性肿瘤病史。联合治疗组中 8 例患者因不良事件（AE）退出（如甲状腺功能异常、口腔黏膜炎），2 例自愿退出。最终 49 例完成 36 周随访。经倾向评分匹配（PSM）后，两组各 49 例患者基线特征相当。

患者基线特征

研究结果

01 相较于 NAs 单药组，联合治疗组显著降低 HBsAg 水平

24 周时，联合治疗组在 HBsAg 降幅显著优于单药组（-0.720 vs -0.034 log10 IU/mL, p < 0.001），3 例患者（6.1%）获得 HBsAg 清除，而单药组没有患者获得 HBsAg 清除（p = 0.166）。动态分析显示，HBsAg 下降主要集中于治疗前 12 周（降幅-0.706 log10, p < 0.001），后续 12 周趋于平稳，停药后无反弹。PSM 后结果一致。

HBsAg 的动态变化 (A) NAs 组与联合组基线至各时间点的血清 HBsAg 水平变化；(B) 同组内各时间点 HBsAg 水平的比较； (C) NAs 组与联合组三个时间段（0–12 周、12–24 周、24–36 周）HBsAg 降幅的对比； (D) 联合组 和 (E)NA 组各患者 HBsAg 随时间的动态变化

02 联合治疗显著增强 HBV 特异性 T 细胞应答

PD-1 受体占有率监测显示，联合治疗组 PD-1 受体占有率持续>  90%，停药后在第 36 周维持 82.8%，表明半剂量的信迪利单抗可有效且持续阻断 PD-1/PD-L1 通路；T 细胞免疫表型分析揭示，联合治疗组在治疗期间呈现特征性免疫重塑，表现为 CD8+ T 细胞频率显著增加（p < 0.05），激活标志物 CD38 表达上调。HBV 特异性 IFN-γ斑点（ELISPOT）显著增加（HBsAg/HBpol/HBx/HBeAg-HBcAg 特异性 T 细胞均 p < 0.05）；HBsAg 特异性 B 细胞频率总体稳定，但停药后静息记忆 B 细胞（rMBCs）减少（p < 0.01）。提示 T 细胞介导的免疫清除可能是联合治疗发挥作用的关键途径。

PD-1 抗体治疗增强 T 细胞应答 (A) 联合组的 T 细胞的 PD-1 受体占有率；(B)0-36 周 CD4+与 CD8+ T 细胞频率及其激活标志物 CD38/HLA-DR 表达动态（周 0 至 36）； (C) 0-36 周 Th1/Th2 及 CD40L+ Tfh 细胞频率变化； (D) HBV 特异性 T 细胞 IFN-γ斑点数（ELISPOT 检测）；(E)0 - 36 周 HBsAg 特异性 B 细胞及其亚群频率

03 ALT 升高和 HBsAg 特异性 T 细胞应答增强是 HBsAg 下降的独立预测因素

多因素回归分析表明，ALT 升高（β = 0.493, p = 0.006）和 HBsAg 特异性 T 细胞应答增强（β = 0.409, p = 0.016）是 HBsAg 下降的独立预测因素。亚组分析验证了上述发现。在 NA + αPD-1 组中，ALT 升高患者（n = 26）的 HBsAg 降幅在各时间点均显著大于 ALT 未升高患者（n = 23）（p < 0.01）。HBsAg 特异性 IFN-γ斑点数 0 - 12 周倍数变化> 1.5 的患者（n = 26），其 HBsAg 降低幅度显著大于变化 ≤ 1.5 的患者（n = 22）（p < 0.05）。

对 3 例实现 HBsAg 清除患者的个体动态分析均显示早期 ALT 升高（3 - 6 周）及持续性 HBsAg 特异性 T 细胞应答增强。

PD-1 抗体治疗后 HBsAg 下降的预测因素分析

04 联合治疗方案总体耐受性良好

联合治疗组中，88.1%（52/59）患者报告至少一例不良事件（AE），其中 93.6% 为 1 - 2 级，8.5%（5/59）发生 3 级 AE（均为 ALT/AST 升高）。常见 AE 包括 ALT 升高（52.5%）、AST 升高（35.6%）及甲状腺功能异常（15.3%），均通过停药或对症处理缓解，无治疗相关死亡。ALT/AST 升高集中于治疗 3 - 9 周，12 周后逐渐恢复正常。

联合治疗组的不良事件发生情况

肝霖君有话说

本研究证实了有限疗程的 PD-1 抗体联合 NAs 治疗可安全诱导基线 HBsAg 100 - 600 IU/mL 慢乙肝患者的 HBsAg 水平下降，6.1%（3/49）患者获得 HBsAg 清除。其机制可能与 PD-1 阻断后快速激活 HBV 特异性 T 细胞（尤其是 HBsAg 特异性亚群）有关，HBsAg 特异性 B 细胞频率保持稳定提示 T 细胞介导的免疫清除起主导作用。

值得注意的是，研究结果显示 HBsAg 的下降集中于前 12 周，12 周后继续治疗未带来额外获益。此外，研究中仅 6.1%（3/49）的患者实现 HBsAg 清除，显著低于目前聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的 HBsAg 清除率，且缺乏停止所有药物后的长期随访数据，临床治愈率仍不明确。未来也需进一步探索最佳治疗人群，优化联合治疗策略来进一步扩大治愈人群。

参考文献：

He T, Chen M, Liu M, et al. Twenty-four-week anti-PD-1 antibody regimen promoted HBsAg reduction and concurrently enhanced HBV-specific T cell responses in patients with chronic hepatitis B[J]. Gut, 2025.