侯金林/樊蓉教授团队：GOLDEN 模型可预测聚乙二醇干扰素α治疗获 HBsAg 清除的概率

来源：雨露肝霖

随着聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα）获批「HBsAg 持续清除」适应症，PegIFNα已成为当前慢乙肝治疗获得临床治愈的重要策略。为进一步提升其疗效，开发能够早期预测治疗应答的模型，优化个体化治疗，是当前研究的关键方向，尤其是基于多维度临床特征的动态预测模型正逐步成为探索热点。

南方医科大学南方医院侯金林教授与樊蓉教授团队发表相关研究，结果显示基于纵向 qHBsAg 动态变化的 GOLDEN 模型，能够有效预测接受 PegIFNα治疗的慢乙肝患者实现 HBsAg 清除或 qHBsAg < 100 IU/mL 的可能性，尤其在模型所定义的「优势组」中疗效显著提升，为早期预测 PegIFNα疗效提供了重要工具。

研究方法

参与研究的患者来自一项随机对照试验（EXCEL 研究）和一项前瞻性真实世界观察性队列研究（Search-B 队列）。

EXCEL 研究：纳入 200 例 HBeAg 阳性、非肝硬化、初治的成人慢乙肝患者（HBV DNA > 105 copies/mL），接受 PegIFNα治疗 12 或 24 个月，治疗结束后随访 6 个月。

Search-B 队列：纳入 1041 例成人慢乙肝患者，在入组前或入组后接受 IFNα或 PegIFNα治疗 ≥ 6 个月的非肝硬化慢乙肝患者。

GOLDEN 模型应用：基于患者纵向 qHBsAg 数据，采用纵向判别分析（LoDA）建模算法，计算其 HBsAg 清除或 qHBsAg < 100 IU/mL 的概率。若患者在随访期间任何时间点实现 HBsAg 清除的概率超过 0.95 的阈值，将其归类为优势组，否则为非优势组。

患者基线

EXCEL 研究：入组时中位 HBsAg 为 4.0（IQR, 3.5 - 4.6）log10 IU/mL。中位随访 18.0（IQR, 18.0 - 30.0）个月后，分别有 4 例和 27 例患者在随访结束时（EOF）实现 HBsAg 清除和 qHBsAg < 100 IU/mL。qHBsAg < 100 IU/mL 的累积发生率为 20.0%。

Search-B 队列：97.6% 为经治患者，40.7% 为 HBeAg 阳性，入组时中位 qHBsAg 为 2.8（IQR, 2.3 - 3.3）log10 IU/mL。中位随访 66.7（IQR, 48.8 - 84.7）个月后，73 例患者实现 HBsAg 清除，5 年累积 HBsAg 清除率为 6.7%。

患者基线

研究结果

01

GOLDEN 模型可预测 EXCEL 队列发生 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的概率

由于 EXCEL 研究中只有少数患者实现 HBsAg 清除，以随访结束（EOF）时 qHBsAg < 100 IU/mL 作为替代终点。GOLDEN 模型预测 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.820，灵敏度为 88.9%，特异性为 65.9%。GOLDEN 模型可识别 41.5%（83/200）的优势患者，优势组中 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的累积发生率为 42.5%，显著高于非优势组（4.6%）。

GOLDEN 模型在不同亚组中均保持高水平的预测性能。按照入组时 qHBsAg < 3000 IU/mL 和 ≥ 3000 IU/mL 分层分析，优势组中 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的累积发生率分别为 73.7% 和 34.1%。非优势组对应的累积发生率分别为 11.1% 和 2.4%。

Excel 研究中 GOLDEN 模型预测性能评估（A）预测 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的 ROC 曲线；（B）总体、（C）入组时 qHBsAg < 3000 IU/mL 和（D）≥ 3000 IU/mL 的亚组中 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的累积发生率

02

GOLDEN 模型可预测 Search-B 队列实现 EOF HBsAg 清除的概率

在 Search-B 队列中，GOLDEN 模型预测 HBsAg 清除的 AUC 为 0.964，灵敏度为 100%，特异性为 87.8%。GOLDEN 模型可识别出 18.3%（191/1041）的优势组患者，优势组的 5 年累积 HBsAg 清除率为 37.2%，而非优势组中无一例达到 HBsAg 清除。GOLDEN 模型在各亚组中均表现优异，在入组时 qHBsAg < 3000 IU/mL 和 ≥ 3000 IU/mL 的患者亚组中，优势组的 5 年累积 HBsAg 清除率分别为 43.2% 和 14.4%，而非优势组均为 0%。  

Search-B 队列中 GOLDEN 模型预测性能评估（A）预测 EOF HBsAg 清除的 ROC 曲线；（B）总体、（C）入组时 qHBsAg < 3000 IU/mL 和（D）≥ 3000 IU/mL 的亚组中 EOF 累积 HBsAg 清除率

03

优势组与 qHBsAg 水平是 HBsAg 清除或< 100 IU/mL 的独立预测因素

多因素分析显示，除 GOLDEN 模型识别的优势组（EXCEL: HR = 13.392, p < 0.001）外，入组时 qHBsAg 水平（EXCEL: HR = 0.643, p = 0.016; Search-B: HR = 0.321, p < 0.001）也是两个队列中 qHBsAg 清除或 qHBsAg < 100 IU/mL 的独立预测因素。

单因素与多因素 Cox 回归分析用于预测 EXCEL 研究及 Search-B 队列中 qHBsAg 结局

肝霖君有话说

已有预测模型通过整合基线及治疗过程中的 HBsAg 动态变化，为预测 PegIFNα治疗获 HBsAg 清除提供了重要依据。本研究验证了 GOLDEN 模型在识别 PegIFNα治疗优势人群方面的有效性，有助于提高 HBsAg 清除率。数据显示，在 Search-B 研究中，GOLDEN 模型所界定优势组的 5 年累积 HBsAg 清除率达到 37.2%。此外，该模型对未实现 HBsAg 清除的患者仍具预测价值，在 EXCEL 研究中，优势组患者 EOF qHBsAg < 100 IU/mL 的累积发生率为 42.5%，提示该部分患者具有更高的临床治愈潜力。已有多项研究表明 HBsAg < 100 IU/mL 的患者基于 PegIFNα治疗的 HBsAg 清除率可达 50% 以上，为进一步治疗策略的制定提供了方向。

参考文献：

Liao X, Xie Q, Dou X, et al. Chronic Hepatitis B Study Consortium. External Validation of the GOLDEN Model for Predicting HBsAg Loss in Noncirrhotic Chronic Hepatitis B Patients With Interferon-Alpha-Based Therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025, S1542-3565(25)00524-5.