陈新月教授：HBsAg 小于 100 IU/mL 的核苷经治慢乙肝患者的临床治愈策略

医疗发现

2025-12-09 09:44:38

来源：雨露肝霖

2025 年 11 月 14 日 - 16 日，由中华预防医学会、中国肝炎基金防治会主办的「中华预防医学会感染性疾病防控分会 2025 学术会议暨第八届中国感染会议」在北京圆满举办。首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授在会上做有关《HBsAg < 100 IU/mL 的核苷经治慢乙肝患者的临床治愈策略》的专题报告，肝霖君与您分享其中精彩内容。

陈新月教授：HBsAg 小于 100 IU/mL 的核苷经治慢乙肝患者的临床治愈策略

目前国内外指南均将临床治愈（功能性治愈）作为慢乙肝理想的治疗终点，因其能明显改善患者的远期预后。对于 HBsAg < 100 IU/mL 的核苷经治慢乙肝患者，在追求临床治愈时如何平衡停药获益与复发风险，仍需深入探讨和研究。

一、HBsAg < 100 IU/mL 的核苷经治患者其核苷停药获益存争议

关于核苷经治后 HBsAg < 100 IU/mL 的患者是否应停药，一直是临床实践中颇具争议的话题。支持停药的观点主要基于减轻患者经济负担（国外），部分患者停药后可能通过免疫激活实现 HBsAg 清除，但这与停药时的 HBsAg 水平（< 100 IU/mL）和肝纤维化程度密切相关。若患者已进展至肝硬化，则停药风险显著增加。反对停药的观点则强调停药后的高复发风险，包括病毒学复发和临床复发，甚至可能发生重症化导致死亡，以及对长期预后感到担忧。核苷停药目前仍存在许多不确定性的因素，如缺乏统一的巩固治疗时间、可靠的停药安全指标、并且受到个人经济状况和医疗资源地域差异的影响等。

当前国内外指南的核苷停药标准存在差异，对于非肝硬化 HBeAg 阳性的慢乙肝患者，亚太指南（APASL 2015）建议在实现 HBeAg 血清学转换且 HBV DNA 检测不到 ≥ 1 年，最好 3 年。欧美指南则要求 HBeAg 血清学转换且 HBV DNA 检测不到 ≥ 1 年可考虑停药。中国 2022 年版指南更为谨慎，要求达到 HBV DNA 检测不到、肝功能正常和 HBeAg 血清学转换、至少再巩固治疗 3 年仍保持不变，且 HBsAg < 100 IU/mL，可尝试停药，但应严密监测，延长疗程可减少复发。对于 HBeAg 阴性的慢乙肝患者，指南基本一致，均强调需实现 HBsAg 清除方可考虑停药。此外，所有指南均明确肝硬化患者不建议停药。

临床实践中，核苷经治后 HBsAg < 100 IU/mL 的患者比例较低。南京鼓楼医院的一项回顾性研究显示，900 多例患者接受长期一线 NA 治疗后，中位随访 28.8 个月，仅有 6.9% 的患者达到 HBsAg < 100 IU/mL。5 年累积比例约为 13%。若要求同时实现 HBV DNA 转阴和 HBsAg < 100 IU/mL，则该比例更低。亚组分析表明，患者基线 HBsAg 和 HBV DNA 水平是关键影响因素。

另一项香港玛丽医院研究，纳入 4000 多例患者，排除了干扰素治疗者。总体基线中位 HBsAg 水平约为 630 IU/mL，未治疗或 NA 治疗后 HBsAg < 100 IU/mL 的患者比例相似，约为 20%。上述研究表明 NA 长期治疗虽然能够维持 HBV DNA 阴性，但并不能增加 HBsAg < 100 IU/mL 的比例。

在 2022 年 AASLD - EASL HBV/ HDV 治疗终点会议上，更新部分治愈的定义为停药后 24 周 HBsAg < 100 IU/mL 且 HBV DNA 低于定量下限。那么部分治愈和临床治愈有什么差别呢？二者的根本区别在于 HBsAg 是否清除，这两种状态对应的机体免疫功能恢复程度存在较大差异。临床治愈意味着免疫系统功能得到显著改善和恢复，而部分治愈状态的免疫功能恢复较差。基于此，部分治愈患者停药后面临较高的病毒学复发和临床复发风险。即使有少部分患者可能实现 HBsAg 清除，但其远期预后（如肝硬化、肝癌的发生率）改善效果不如临床治愈。近期，庄辉院士发表文章指出部分治愈是临床（功能性）治愈的中间终点，不是理想终点。

二、HBsAg < 100 IU/mL 的核苷经治患者其核苷停药后复发风险高

多项研究对 NA 停药后的复发风险与 HBsAg 清除概率进行了深入探讨。

一项泰国的荟萃分析：纳入 62 项研究，9000 余例 NA 治疗至少一年后停药的患者（包括干扰素治疗史），随访时间为 48 - 384 周，总体停药后的 HBsAg 清除率约为 10%。若停药时 HBsAg ≤ 100 IU/mL，HBsAg 清除率可达 30%。但存在显著种族差异，亚洲人 HBsAg 清除率仅为 21%，远低于高加索人群的 79%。另一项加拿大的多中心研究，进一步证实该差异，1500 多例 NA 停药时 HBsAg < 100 IU/mL 的患者，4 年累积 HBsAg 清除率在亚洲人群中为 32.5%，而在高加索人群中达 84.1%。提示亚洲人群更难治，HBsAg 清除率更低。

德国一项 RCT 研究显示，NA 继续治疗组虽未见 HBsAg 清除，但也无复发风险。NA 停药组的 HBsAg 清除率为 10%，但 HBV DNA 复发率高达 100%，其中 40% 的患者维持病情稳定，仍然有 14% 的患者需再治疗。ALT 急性复发率达 35.4%，ALT > 10 ULN 甚至占 10.1%。

中国台湾地区的一项符合亚太停药标准的研究显示，开发组 NA 停药 5 年的累积 HBsAg 清除率为 47%，但病毒学复发率为 40.9%，临床复发率为 32.5%，其中有 2 例患者发生肝功能失代偿，1 例死亡。若停药时 HBsAg < 40 IU/mL 联合基线 HBV DNA（< 5 × 104 IU/mL）或 HBcrAg（< 4 log U/mL）的复发风险更低。

新加坡的荟萃分析（24 项研究，3000 余例患者）再次凸显种族差异：NA 停药时 HBsAg < 100 IU/mL 的亚洲人 HBsAg 清除率为 28.3%，非亚洲人为 63.3%。可见亚洲人群在不同研究中的 HBsAg 清除率都较低，且复发率较高。

荷兰 CREATE 研究：纳入了 400 多例仅接受 NA 治疗，未使用过干扰素的患者，82% 为亚洲人。采用更严谨的标准，要求 NA 停药 24 周后 HBsAg < 100 IU/mL。随访 4.5 年的数据显示，符合该标准的患者临床复发率为 24.9%，HBsAg 清除率约 40%。若同时要求停药 24 周时 HBV DNA < 100 IU/mL，则临床复发率更低，HBsAg 清除率更高。

南方医科大学南方医院的 RCT 研究：纳入了 90 例 NA 经治 HBsAg < 200 IU/mL、HBV DNA 检测不到 ≥ 12 个月，且 HBV RNA 或 HBcrAg 检测不到的患者，随机分为 NA 停药组（60 例）或 NA 治疗组（30 例）。随访至 144 周时，停药组的总体 HBsAg 清除率（25.9%）显著高于继续治疗组（4.2%），但停药组的病毒学复发率和临床复发率分别为 38.6% 和 20.2%，继续治疗组则无复发。亚组分析，停药时 HBsAg < 100 IU/mL 的患者累积 HBsAg 清除率为 29.5%，累积病毒学复发率和临床复发率分别达 33.6% 和 15.8%，提示复发风险依然较高。

一项国际大规模多中心研究（超 1500 例）报道，NA 停药后 5 年累积急性肝炎发作（ALT ≥ 5 ULN）率达 33%，其中 13 例出现肝脏失代偿，3 例死亡。即使在 HBsAg < 100 IU/mL 的患者中，仍有 20.1% 出现急性肝炎发作。

综上，研究数据一致表明，对于 NA 经治后 HBsAg < 100 IU/mL 的患者，停药虽然可能有获得 HBsAg 清除的机会，但伴随较高的病毒学复发与临床复发风险，部分患者甚至出现严重病情进展。那么又该如何探索实现临床治愈且安全停药的策略？

三、对于 HBsAg < 100 IU/mL 的核苷经治患者，更快实现临床治愈且安全停药的策略

基于干扰素免疫调节机制的探索，为 NA 经治 HBsAg < 100 IU/mL 的患者追求临床治愈实现安全停药提供了新方向。印度一项前瞻性单臂研究显示，对于 NA 停药后复发的患者，采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗 48 周，可使 27% 的患者获得 HBsAg 清除，并伴随 CD4+、CD8+ T 细胞等关键免疫细胞功能增强。新加坡研究进一步证实，大多数基于干扰素治疗获得临床治愈的患者肝脏内免疫环境显著改善，如 CD8+ T 细胞耗竭减少、CD4+ 细胞表达频率增加，同时肝内 cccDNA 水平明显下降。

多项临床研究验证了 PEG IFNα治疗策略的有效性。一项国内多中心 RCT 研究，纳入 180 例 NA 治疗至少 2.5 年且 HBV DNA ≤ 60 IU/mL 至少 1.5 年的患者，随机分为 NA 停药组和 PEG IFNα单药组。HBsAg < 100 IU/mL 接受 PEG IFNα治疗 96 周的累积病毒学复发率为 11.1%，显著低于 NA 停药组的 24.1%。HBsAg 为 10 - 100 IU/mL 患者接受 PEG IFNα治疗的 HBsAg 清除率达 37.5%，而 NA 停药组仅为 0%。

「珠峰项目」阶段性数据表明，对于 HBsAg < 1500 IU/mL 且 HBV DNA < 100 IU/mL 的人群，经 PEG IFNα联合治疗 48 周，总体 HBsAg 清除率达 33.2%，其中 HBsAg <100 IU/mL 的 HBsAg 清除率达 56%。

多项回顾性研究同样证实，基于 PEG IFNα治疗可大幅提升 HBsAg 清除率，基线 HBsAg 水平越低，疗效越好，其中 HBsAg < 100 IU/mL 的 HBsAg 清除率可达 50% 以上。

值得关注的是，PEG IFNα-2b 联合 NA 用于「HBsAg 持续清除」适应症已获得国家药监局批准，这也是全球首个乙肝临床治愈相关适应症获批。PEG IFNα-2b 的 3 期 RCT 研究数据显示，PEG IFNα-2b 180 μg/w 联合 TDF 治疗组的 48 周 HBsAg 清除率达 33.9%，停药 24 周达 31.4%，表明停药稳定性在 90% 以上。亚组分析，基线 HBsAg < 100 IU/mL 的患者停药 24 周的 HBsAg 清除率可达 67%。