9 例肺移植儿童术后住院诊疗情况与随访分析

来源：《临床儿科杂志》

李勇, 周利娟, 范立, 吴峤微, 曹梅, 程真梅, 朱曦, 诸澎伟, 吴波. 9 例肺移植儿童术后住院诊疗情况与随访分析 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 286-292 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0624

LI Yong, ZHOU Lijuan, FAN Li, WU Qiaowei, CAO Mei, CHENG Zhenmei, ZHU Xi, ZHU Pengwei, WU Bo. Analysis of diagnosis and treatment in hospital and follow-up in 9 children after lung transplantation[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 286-292 DOI:10.12372/jcp.2025. 24e0624

本文作者：李 勇 1   周利娟 1   范 立 2   吴峤微 1   曹 梅 1   程真梅 1  朱 曦 1  诸澎伟 1  吴 波 2

作者单位：1. 江南大学附属无锡市儿童医院儿童重症监护室（江苏无锡 214023）；2. 江南大学附属无锡市人民医院肺移植中心（江苏无锡 214023）

摘要：目的 总结 9 例肺移植儿童的临床特点，探讨肺移植儿童的预后及免疫状况，为临床诊治提供参考。方法 回顾性分析 2019 年 1 月至 2023 年 6 月在我院住院诊治的 9 例肺移植患儿的临床资料及预后情况。结果 9 例患儿，男 3 例、女 6 例。基础病包括肺纤维化、特发性肺动脉高压、闭塞性细支气管炎、肺间质病变及肺囊性纤维化。所有患儿均为双肺移植，肺移植年龄 7.83（4.79～9.34）岁。4 例患儿发生支气管狭窄，其中 3 例为＜7 岁患儿，且 2 例诊断为慢性移植肺功能障碍相关闭塞性细支气管炎综合征（BOS）。与正常参考值比较，6 例患儿 CD3+T、CD8+T 细胞比例增高，4 例 CD4+T 细胞比例、8 例 CD4+T/CD8+T 降低， ＜7 岁患儿免疫异常更为显著。2 例 BOS 患儿均出现移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD），均经活检诊断为弥漫大 B 细胞淋巴瘤。随访 2.67（1.67～3.17）年，2 例 BOS 患儿分别于移植后 1.33 年、1 年死亡，均死于Ⅱ型呼吸衰竭。＞7 岁患儿均居家口服免疫抑制药物，可进行简单体力活动及日常生活。结论 BOS、PTLD 是＜7 岁双肺移植儿童危及生命的并发症，与 T 淋巴细胞亚群异常密切相关。低年龄儿童肺移植后生存期短，其肺部结构和免疫状况是影响预后的关键因素。随着肺移植儿童数量的增加，需进一步扩大病例数量及深化年龄分组研究，以优化临床诊治策略，延长患儿生存期并提高生活质量。

关键词： 肺移植； 儿童； 免疫状况； 预后

肺组织病变进展到无法完成氧合和通气功能时，肺疾病进入终末期，肺移植是仅有的治疗方法。目前肺移植技术日趋成熟，全世界每年有 100 多例儿童进行肺移植 [1]。关于移植后患儿的远期并发症及免疫状况报道较少。本研究对 9 例肺移植儿童的临床资料进行回顾性分析，旨在为肺移植患儿的诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对 2019 年 1 月至 2023 年 6 月在无锡市儿童医院住院诊治的 9 例肺移植患儿进行回顾性分析，患儿年龄 1 月龄～18 岁，均肺移植成功。

1.2 临床资料

收集患儿相关临床资料，包括性别、基础病情况、肺移植日期、肺移植年龄、肺移植方式、住院体重；肺部、腹部 64 排螺旋 CT 检查结果；纤维支气管镜（Olympus BF-P290）检查结果；肺功能检查结果；淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群比例；免疫抑制剂使用情况；慢性移植肺功能障碍相关闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、呼吸衰竭、移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）发病情况；病原学检测结果；最高儿童死亡危险度评分（pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM Ⅲ）[2]、入住 PICU 天数、预后等资料。纤维支气管镜诊断标准 [3]：气管支气管管腔内径缩小，直径缩小 ≥ 50% 为气管支气管狭窄。PRISM Ⅲ分数越高，病情越危重，死亡风险越高，≥ 10 分为危重。

1.3 淋巴细胞亚群检测

采集 2 mL 患儿静脉血，按说明书标准流程操作（试剂及抗体均购自美国 BD 公司），Beckman-Coulter 流式细胞仪检测 T 淋巴细胞亚群。参考值取不同年龄正常人群外周血淋巴细胞亚群参考值 [5]。

1.4 治疗及随访

护理、吸氧、无创呼吸支持、有创呼吸支持、排痰、俯卧位、抗感染、免疫支持、营养支持、降肺动脉压力、脏器功能支持、抑制免疫、化疗、放疗、稳定内环境等。出院后电话随访患儿家长，记录患儿预后状况。

1.5 统计学分析

采用 SPSS 27.0 统计软件进行数据分析，非正态资料以中位数 M(P25～P75) 表示。

2 结果

2.1 一般资料

9 例患儿中基础病包括肺纤维化 4 例，特发性肺动脉高压 1 例，BOS 2 例，肺间质病变 1 例，肺囊性纤维化 2 例，1 例患儿同时患有肺纤维化和 BOS。基础病诊断年龄 5.00（1.25～6.09）岁，肺移植年龄 7.83（4.79～9.34）岁，住院体重 25（14～29）kg。9 例患儿均为双肺移植，4 例患儿发生支气管狭窄，＜7 岁患儿 3 例，均发生支气管狭窄，其中 2 例肺功能显示周边呼吸道阻力增加，诊断 BOS4。与 T 淋巴细胞参考值比较，6 例 CD3+T、6 例 CD8+T 细胞比例增高，4 例 CD4+T 细胞比例、8 例 CD4+T/CD8+T 降低，3 例＜7 岁患儿 CD8+T 细胞比例均增高，CD4+T 细胞比例、CD4+T/CD8+T 均降低，其中 1 例呼吸、神经、血液系统分区检测出 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，1 例血液系统检测出 EBV。3 例＜7 岁患儿入住儿童重症监护室（PICU），2 例 BOS 患儿使用呼吸机并在 PICU 分别于移植后 1.33 年、1 年死亡，均死于Ⅱ型呼吸衰竭。1 例好转出院；6 例＞7 岁患儿均入住儿童呼吸科病房，好转出院。患儿 PRISMⅢ为 9.00（7.50～17.50）分。随访 2.67（1.67～3.17）年，电话随访＞7 岁患儿均居家口服免疫抑制药物，可进行简单体力活动及日常生活。见表 1。

2.2 死亡患儿临床资料

2 例死亡患儿均诊断 BOS，均出现 PTLD，1 例因 CT 显示肝脏右侧类圆形低密度影，有 EBV 感染，行肝脏穿刺活检病理诊断单一型 PTLD（弥漫大 B 细胞淋巴瘤）；1 例因腹部彩超示肝脾大，CT 示纵隔、腹部淋巴结肿大，有 EBV 感染，行骨髓穿刺、胸腔镜淋巴结活检病理诊断 PTLD（弥漫大 B 细胞淋巴瘤）。见图 1。

2.3 术后住院诊疗资料

在本研究中，＜7 岁的肺移植患儿术后住院期间的诊疗情况。

1 例患儿在肺移植术后共入住 PICU 5 次，儿童呼吸科 3 次。在术后随访期间，患儿出现多系统并发症，共 6 个系统，总计 16 种并发症。具体包括：呼吸系统有 BOS、Ⅱ型呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、左心衰竭；神经系统有昏迷、中毒性脑病、轻度脑萎缩、脑干损伤；消化系统有口腔炎、胃肠炎、消化道出血；血液系统有粒细胞缺乏；内分泌系统有甲状腺功能低下、皮质醇不足；代谢紊乱有低钠血症、低钾血症。针对上述并发症，患儿接受了包括抗细菌、抗肺炎支原体、抗病毒、抗真菌、免疫调节、降肺动脉压力、化疗、抗惊厥等在内的综合治疗。然而，尽管进行了积极的治疗，患儿仍有呼吸困难的症状，且长期卧床，无法出院。

1 例患儿在肺移植术后入住 PICU 4 次，儿童肾内科 2 次。并发症涉及 5 个系统，总计 12 种，包括：呼吸系统有 BOS、Ⅱ型呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、右心衰竭；消化系统有肝功能损伤；泌尿系统有肾功能不全；血液系统有嗜血细胞综合征；代谢紊乱有低蛋白血症、高血糖、低钾血症、低镁血症、高脂血症。该患儿接受了抗细菌、抗肺炎支原体、抗病毒、抗真菌、减轻心脏负荷、降肺动脉压力、化疗、免疫调节等治疗措施。但仍有呼吸困难、气喘的症状，且无法出院。

1 例患儿在肺移植术后入住 PICU 1 次。患儿出现 3 个系统，总计 6 种的并发症：呼吸系统有肺炎、慢性呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、慢性肺源性心脏病；神经系统有非创伤性颅内出血。代谢紊乱有重度营养不良。在治疗过程中，患儿接受了抗细菌、抗病毒、抗真菌、保护胃黏膜、人血白蛋白等治疗措施。经过治疗，患儿的咳嗽、气喘症状有所好转，并最终出院。

对于＞7 岁的肺移植患儿，术后均入住儿童呼吸科 1 次。1 例出现大叶性肺炎、中度贫血、双侧胸腔积液；1 例出现支气管肺炎、严重营养不良、轻度贫血 ；1 例出现支气管肺炎 ；1 例出现急性支气管炎、胃肠功能紊乱；1 例出现霉菌性上颌窦炎；1 例出现急性上呼吸道感染，经抗感染及对症治疗后均康复出院。

3 讨论

肺是机体进行气体交换、维持呼吸功能的关键器官，同时也是容易发生病变的部位。当肺纤维化、BOS、特发性肺动脉高压、肺囊性纤维化、特发性肺间质疾病、α-l-抗蛋白酶缺乏症等疾病进展恶化，各种代偿与干预无法维持呼吸功能时，肺功能进入终末期，此时肺移植成为挽救终末期肺病患者生命的唯一手段 [5]。近年来，中国肺移植儿童数量呈现逐渐增加的趋势，但由于经济、社会、移植条件等诸多因素的限制，其数量仍少于成人 [6]。尽管儿童肺移植已有较多报道，但关于移植后患儿远期并发症及免疫状况的研究相对较少。本研究通过回顾性分析在我院住院诊治的 9 例肺移植患儿的临床资料，旨在探讨其远期并发症及免疫状况，为肺移植患儿的诊治提供参考依据。

双肺移植是目前主要的肺移植方式，然而其与明显的心肺水肿、肺缺血、原发性移植物功能障碍等并发症相关，且可能增加死亡率 [7]。Mazzetla 等 [8] 研究发现，在存活＞3 个月的 161 例双侧肺移植患者中，22 例（13.6%）发生了支气管狭窄，支气管狭窄与多种因素相关，包括支气管缺血、供/受体大小不匹配、灌注不足、供体器官保存不良、机械通气、原发性移植物功能障碍、免疫抑制和手术等 [10]，且与肺部感染相互恶化。支气管狭窄通常在肺移植后最初的 2 到 9 个月内发生，肺功能检查显示，无支气管狭窄的患儿中 18% 发生了 BOS，而有支气管狭窄的患儿中这一比例高达 27%[8]，BOS 是同种异体移植肺功能障碍最常见的形式，BOS 使肺移植患儿中位生存期仅为 5.7 年 [10-11]，且与移植后患儿的病情严重程度、PICU 入住天数相关。然而，关于双肺移植后支气管狭窄及 BOS 发生率在年龄上的分布，目前尚缺乏进一步研究。

有研究回顾性分析了 117 例首次接受肺移植的＜18 岁患儿，分为＜12 岁儿童组和青少年组，结果显示两组 72 小时原发性移植物功能障碍 3 级，院内死亡率、移植肺存活率和无慢性同种异体移植肺功能障碍的 8 年随访结果没有差异 [12]。Otani 等 [13] 研究发现＜7 岁儿童比＞7 岁儿童具有更高的死亡率和移植物功能障碍风险。研究中 9 例患儿均为双肺整体移植，其中 4 例发生支气管狭窄，3 例＜7 岁肺移植患儿均存在支气管狭窄，且其中 2 例患儿出现 BOS、PTLD，最终均死亡。这些患儿病情危重、并发症多、治疗困难，PICU 住院时间长，与本研究结果一致。这种现象的原因是多方面的，主要原因＜7 岁儿童各系统器官尚未成熟，其器官结构、功能易受各种因素影响而发生变化，例如幼儿肺移植支气管吻合术后发生支气管狭窄的风险更高 [14]。此外，是 7 岁儿童的医学诊断和治疗具有挑战性，评估手术指征和术后并发症风险较为困难，且由于表达障碍，不能充分评估其他功能状态和生活质量，这也是儿童年龄与成熟度成为肺移植考虑因素的原因 [13，15]。

细胞免疫在肺移植排异反应中起重要作用，既往观点一致认为 CD4+T 与 CD8+T 细胞协同促进受体对移植物的排斥反应 [16]。外周血 CD3+T、CD8+T 细胞升高与肺移植后气道结构破坏有关 [17]，在 BOS 的发病机制中至关重要。有研究发现严重肺实质破坏性疾病患者也出现外周血 CD3+T、CD8+T 细胞升高，CD4+T 细胞、CD4+T/CD8+T 降低的现象 [18-19]。既往认为，外周血、肺泡灌洗液、肺组织 T 淋巴细胞状况并不一致，并且外周血的数据不能反映同种异体移植肺组织的状况。鉴于肺组织活检的执行难度，肺泡灌洗液成了研究首选，一些研究证实，与稳定肺移植受者相比，肺移植后 BOS 患者的肺泡灌洗液中 CD3+T 细胞比例没有显著差异 [20-21]，研究显示 CD8+T 细胞比例增加，CD4+T 细胞比例减少 [22]，一项研究得出了 BOS 患者 CD4+T 细胞比例增加和 CD8+T 细胞比例减少的相反结果 [20]，另一项研究则无法证明两者之间的差异 [21]。此外，一部分研究使用支气管内膜活检，发现肺移植后 BOS 患者肺组织 CD3+T 和 CD8+T 细胞增加，与稳定肺移植受者相比，BOS 患者 CD8+T 细胞浸润更多 [23]。有研究证实肺移植患者外周血 CD4+T 和 CD8+T 主要淋巴细胞亚群状况与肺泡灌洗液呈正相关，这表明监测血液中的 T 细胞亚群可以间接了解移植肺 T 细胞的组成，并为肺泡灌洗检查甚至肺活检提供指示 [24]。外周血 CD4+T 细胞、CD4+T/CD8+T 降低提示免疫功能低下，与肺移植后恶性肿瘤的发生有关，因为抗肿瘤需要细胞免疫，而 PTLD 是肺移植患儿死亡相关的肿瘤性疾病，与 T 细胞免疫监视功能低下密切相关 [25-26]。目前，关于肺移植后 T 细胞亚群的变化的研究以成人纵向研究为主 [27-28]，不同年龄人群的差异尤其不同年龄儿童之间的 T 细胞亚群差异研究较少，在发生严重移植肺功能障碍及肿瘤并发症的患儿中研究更少。本研究采用外周血淋巴细胞亚群研究 T 细胞状况，与参考值比较，9 例患儿中发现 6 例 CD3+T、6 例 CD8+T 细胞比例增高，4 例 CD4+T 细胞比例、8 例 CD4+T/CD8+T 降低，3 例＜7 岁患儿的 CD8+T 细胞比例均增高，CD4+T 细胞比例、CD4+T/CD8+T 均降低，说明 T 细胞参与了肺移植后患儿 BOS、PTLD 的发生，且发现＜7 岁患儿 T 细胞异常更容易发生，这可能与小儿免疫系统未接触各种抗原，更易受异体抗原、免疫抑制剂、感染等外界因素影响而发生明显改变有关，这种改变可引起免疫缺陷、过敏、炎症、肿瘤。

综上所述，BOS、PTLD 仍是儿童肺移植后严重危及生命的并发症，T 淋巴细胞亚群的变化是上述并发症的促进因素，而且这种现象在＜ 7 岁患儿中更明显。肺移植虽然是唯一挽救终末期肺病患儿生命的措施，但其只能延长患儿生命有限，更长期的生存及更高的生活质量才是医学研究的方向。低年龄儿童肺移植后生存期短，移植后肺部结构、免疫状况是无法避免的问题，也是延长生存期的突破点。随着肺移植儿童数量的增多，部分患儿移植后会在儿科病房甚至 PICU 进行治疗，本研究可以为肺移植后患儿的诊治提供参考。然而本研究是单中心数据分析，研究病例数量尚少，结论尚存在局限性，因此尚需增加病例数量及深化年龄分组，以得出更可靠的结论。此外，对 7 例存在肺移植患儿尚需针对气道、淋巴细胞亚群、并发症等监测指标进行长期随访。