儿童甲型 H1N1 流行性感冒相关性脑病死亡危险因素分析

来源：《临床儿科杂志》

李珊珊, 胡丹丹. 儿童甲型 H1N1 流行性感冒相关性脑病死亡危险因素分析 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(3): 177-183 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0881

LI Shanshan, HU Dandan. Analysis of risk factors for death from influenza A (H1N1)-associated encephalopathy in children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(3): 177-183 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0881

本文作者：李珊珊 1  胡丹丹 2

作者单位：1. 深圳市儿童医院急诊科（广东深圳 518038）；2. 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心儿童保健科（广东广州 510180）

摘要：

目的 寻找儿童甲型 H1N1 流行性感冒（简称流感）相关性脑病（IAE）死亡的危险因素，为临床早期诊断及干预提供依据。

方法 回顾性分析 2014 年 1 月至 2020 年 12 月医院收治的甲型 H1N1 IAE 患儿的临床资料，按预后分为存活组与死亡组。通过二分类 logistic 回归分析与甲型 H1N1 IAE 患儿死亡相关的危险因素。

结果 共纳入甲型 H1N1 IAE 59 例患儿，男 39 例、女 20 例，中位年龄为 42（21～73）个月，<5 岁患儿占 66.1%（39/59）。出现神经系统症状与发热相距时间中位数为 1（0.5～2）天。33 例（55.9%）患儿并发重症肺炎、呼吸衰竭，其中 1 例并发塑型性支气管炎。58 例患儿使用奥司他韦抗流感治疗，发病至使用抗流感药物中位时间为 2（1～4）天。好转出院 48 例，死亡 11 例（18.6%），入院至死亡中位时间为 3（1～5）天。与存活组相比，死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝发生率以及需要机械通气治疗的比例更高，中性粒细胞计数更高，降钙素原、血糖、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶水平更高，凝血酶原时间更长，头颅 CT 异常比例更高，单核细胞计数更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。二分类 logistic 回归分析结果发现，中性粒细胞计数以及乳酸脱氢酶水平升高可能与甲型 H1N1 IAE 患儿死亡发生相关（P<0.05）。

结论 对于甲型 H1N1 IAE 患儿，如中性粒细胞计数和乳酸脱氢酶水平升高时，发生死亡的风险可能增加，需引起重视。

关键词：甲型 H1N1 流感；脑病；死亡；危险因素；儿童

甲型流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒 A 型引起的季节性流行的传染性疾病，甲型 H1N1 流感病毒属于正黏病毒科（orthomyxoviridae）、甲型流感病毒属（influenza virus A），对人类致病性较高，曾引起多次世界性大流行。儿童是流感的高发人群以及疾病进展为重症的高危人群 [1]。除可引起严重的呼吸系统并发症以外，部分患儿病情可快速进展至昏迷，流感相关的神经系统并发症是引起其严重的神经系统后遗症或死亡的主要原因之一 [2]。流感相关性脑病（influenza-associated encephalopathy，IAE）被认为是造成流感儿童死亡的主要原因之一，但目前机制不明。IAE 是感染流感病毒后伴发中枢神经系统功能异常的急性脑病综合征，是流感病毒引起严重神经系统后遗症或死亡的重要原因，其中约 75% 发生于儿童 [3]。自 2009 年甲型 H1N1 流感世界大流行后，日本、中国台湾、美国、马来西亚、土耳其、澳大利亚、中国深圳等地都有少量甲型 H1N1 IAE 的报道，且主要集中于重症神经系统并发症的相关报道 [4]。IAE 起病急、进展迅速、预后不良、病死率极高 [5]。虽然甲型 H1N1 IAE 发病机制目前不明，但既往的病例报道从临床症状、实验室检查、脑脊液检查、头颅影像学、神经电生理学、治疗等方面进行分析，也可作为评估转归的参考 [6]。因此，探索与甲型 H1N1 IAE 患儿死亡相关的危险因素，将有助于发现预测疾病进展和严重程度的潜在指标，在疾病早期开展临床干预，降低病死率及致残率。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析 2014 年 1 月至 2020 年 12 月深圳市儿童医院收治的甲型 H1N1 IAE 患儿的临床资料。纳入标准：①年龄 1 个月～ 16 岁；②临床和实验室确诊的甲型 H1N1 IAE[7-9]。排除标准：①先天性基础疾病、神经系统疾病，其他基础疾病如支气管肺发育不良、心功能不全等；②临床资料不全；③其他类型 IAE 患儿，如甲型 H3N2 IAE、乙型 IAE。

按照甲型 H1N1 IAE 患儿预后分为存活组与死亡组。

1.2 方法

1.2.1 甲型 H1N1 流感相关性脑病诊断标准 [7-8]①急性发病，呼吸道分泌物甲型 H1N1 流感病毒核酸检测阳性；②持续 24 h 以上的神经系统症状，如癫痫发作、快速认知障碍、精神变化、意识丧失或昏迷 ；③排除因其他病原体感染、遗传代谢性疾病及神经系统基础疾病等造成；④可出现神经系统影像学和脑电图的改变 [9]。

1.2.2 病原检测方法 2014 年至 2018 年的患儿入院 2 天内以荧光聚合酶链反应（PCR）法，检测呼吸道取样的分泌物标本（鼻咽拭子、气道内痰液、鼻咽部或气管内灌洗液、肺泡灌洗液）中的甲型流感病毒（试剂盒购自圣湘生物科技股份有限公司）和乙型流感病毒（试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司）核酸；2019 年至 2020 年的患儿入院 2 天内以荧光 PCR-毛细管电泳法（试剂盒购自宁波海尔施基因科技股份有限公司），检测患儿呼吸道取样的分泌物标本（鼻咽拭子、气道内痰液、鼻咽部或气管内灌洗液、肺泡灌洗液）中的 13 种呼吸道病原体 [甲型流感病毒（H1N1、H7N9、H3N2、H5N2），甲型流感病毒 H1N1（2009），季节性 H3N2 病毒，乙型流感病毒，腺病毒，博卡病毒，鼻病毒，副流感病毒，冠状病毒，呼吸道合胞病毒，偏肺病毒，肺炎支原体，肺炎衣原体] 核酸。

1.2.3 临床资料收集 通过医院电子病历系统，收集入组患儿的一般临床资料，包括性别、年龄、发病季节、住院时长、临床表现、并发症、发病前流感疫苗接种情况，白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、超敏 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血糖、乳酸、血氨、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、病原学结果，脑脊液常规、生化、病原检查结果，影像学检查结果，脑电图检查结果，治疗方法，预后等信息。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布的以 x±s 表示，两组间比较采用两独立样本 t 检验；非正态分布的以 M（P25～P75）表示，两组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 精确概率法检验。采用 logistic 回归分析甲型 H1N1 IAE 患儿发生死亡的危险因素。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 一般情况

共纳入甲型流感 IAE 患儿 62 例，排除 3 例甲型 H3N2 IAE，最终纳入分析 59 例。男 39 例、女 20 例，中位年龄为 42（21～73）个月，最小 1 个月，最大 11 岁 4 个月，<5 岁患儿占 66.1%（39/59）。发病季节：春季（3～5 月）11 例，夏季（6～8 月）4 例，秋季（9～11 月）3 例，冬季（去年 12 月～ 2 月）41 例。患儿发病前半年内接种过流感疫苗者 17 例，未接种流感疫苗者 39 例，3 例患儿疫苗接种信息不详。

2.2 临床特征分析

59 例甲型 H1N1 IAE 患儿中 1 例无发热，低热（37.3～38℃）1 例，中热（38.1～39℃）8 例，高热（39.1～41℃）44 例，超高热（>41℃）5 例，热峰最高者达 41.7℃。中位热程 4（3～6）天。

41 例（52.5%）患儿出现癫痫发作，其中全面强直-阵挛发作 30 例，且为多次发作；癫痫持续状态 11 例。神经系统受累除抽搐外，还表现为头晕头痛、呕吐、烦躁、惊恐、谵妄、嗜睡、昏迷等。50 例（84.7%）患儿在发热 1～2 天内出现神经系统症状，2 例在出现发热前 1 或 2 天出现神经系统症状，另 7 例患儿在发热 2 天后出现神经系统症状。所有患儿出现神经系统症状与发热相距时间中位数为 1（0.5～2）天。

33 例（55.9%）患儿并发重症肺炎、呼吸衰竭，其中 1 例并发塑型性支气管炎。12 例并发电解质紊乱，包括低钠、高钠、低钾、低氯、低钙血症；并发脓毒症、川崎病各 1 例。11 例死亡患儿中 10 例并发脑疝，1 例并发弥散性血管内凝血（DIC）。11 例死亡患儿的临床分型包括急性坏死性脑病 4 例、出血性休克与脑病综合征 1 例，癫痫持续状态 2 例，4 例分型不明。

与存活组相比，死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝占比以及需要机械通气治疗的占比更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 1。

2.3 实验室及神经影像学检查

与存活组相比，死亡组中性粒细胞计数更高，PCT、血糖、AST、ALT、LDH 水平更高，PT 更长，头颅 CT 异常占比更高，单核细胞计数更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

41 例患儿完善脑脊液检查，其中脑脊液白细胞升高 2 例，以单个核细胞为主；脑脊液生化潘氏蛋白阳性 5 例，总蛋白升高 6 例。脑脊液病原学检查均无阳性结果。48 例患儿完善头颅 CT 检查，其中 33 例未见明显异常，15 例提示不同程度脑水肿；41 例患儿完善颅脑磁共振成像（MRI），20 例未见明显异常，21 例患儿颅脑 MRI 提示不同程度的异常信号，部分表现为丘脑对称性水肿，严重者可表现为颅脑多发坏死。图 1 为 1 例 7 岁 10 个月男性患儿的入院头颅 CT 以及 MRI 表现。51 例患儿完善脑电图检查，其中 6 例为界限脑电图，30 例清醒背景活动偏慢脑电图，13 例大量δ活动持续发放脑电图；2 例为病理性电静息脑电图，均死亡。图 2 为 2 例患儿的脑电图表现。

2.4 治疗和预后

59 例患儿中除 1 例因入院时病情危重，其余 58 例均使用奥司他韦抗流感病毒治疗，其中 7 例联合使用帕拉米韦抗流感治疗。发病至使用抗流感药物中位时间为 2（1～4）天。31 例（52.5%）使用激素治疗，35 例（59.3%）使用丙种球蛋白治疗，其中 23 例（40.0%）采用激素联合丙种球蛋白治疗 ；23 例（39.0%）使用机械通气治疗；40 例（67.8%）使用甘露醇或高张钠（浓度 3%）降颅压。

所有患儿中位住院时长 7（5～11）天，59 例患儿中 39 例（66.1%）入住 PICU。好转出院 48 例，死亡 11 例（18.6%），入院至死亡中位时间为 3（1～5）天。

2.5 Logistic 回归分析甲型 H1N1 流感相关性脑病患儿发生死亡的影响因素

将单因素分析中有统计学意义的指标为自变量，纳入二分类 logistic 回归分析。结果发现中性粒细胞计数以及 LDH 水平升高可能与甲型 H1N1 IAE 患儿死亡发生相关（P<0.05），见表 3。

3 讨论

本研究对本院 2014 年 1 月至 2020 年 12 月收治的甲型 H1N1 IAE 患儿的病例进行总结，并着重分析了其临床特征和死亡相关因素。

国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案（2020 年版）》[10] 提出，年龄<5 岁，尤其年龄<2 岁的幼儿，是重症流感易感人群。相关研究均提出甲型流感出现神经系统并发症多发生在<5 岁儿童 [11]，也有研究报道 IAE 易发病年龄依次为 5～12 岁、2～4 岁 [12]，本研究中<5 岁患儿占 66.1%。本研究中甲型 H1N1 IAE 的高发季节为冬春季节，这与疾病当年的流行趋势有关。儿童甲型 H1N1 IAE 起病越急骤、进展越迅速，预后越差，常见的临床表现为发热、抽搐和意识障碍等 [13]，重症患儿可出现呼吸衰竭或脑疝。本研究中死亡组意识障碍、呼吸衰竭、脑疝发生率均显著高于存活组。

IAE 神经影像学上可出现典型的影像学变化，表现为双侧丘脑、脑桥及脑干出现对称性病变 [3,14]。本研究中死亡组的颅脑 CT 异常率显著高于存活组。有研究报道，如果 IAE 患儿头颅 CT 显示累及多部位的弥漫性脑水肿，特别是丘脑及脑干对称性肿胀时，其影像学评分与患儿生存时间之间存在较好的相关性，影像学评分越高的患儿生存时间越短 [15]。颅脑 MRI 对于 IAE 的诊断和临床分型具有特征性意义，有研究发现甲型 H1N1 IAE 患者的颅脑 MRI 异常主要表现以颅内多发低密度灶或弥漫性病变为主，可累及基底节、脑干、脑室周围白质、核壳和小脑，对称性双侧丘脑明显肿胀是特征性改变，病变累及脑干时可出现中枢性呼吸衰竭 [16]。本研究中患儿颅脑 MRI 异常的表现与文献报道一致 [17]。脑电图监测虽然缺乏特异性 [17]，但有文献报道头颅 MRI 结合脑电图检查有助于早期诊断 [18]。重症患儿往往入院后不易完成颅脑 MRI 检查，而脑电图可实现床旁监测，可为 IAE 患儿评估病情提供便利。

在死亡流感脑病患者的病理检查中，有研究发现了点状出血、实质内丘脑血管充血、微血栓和血管源性水肿的证据，这表明中枢神经系统功能障碍可能是由血管损伤引起的，但没有证据表明病毒直接穿透血脑屏障 [19]。尽管有文献报道在甲型 H1N1 IAE 患儿的脑脊液、脑组织检测到流感病毒核酸 [20] 以及在流感感染实验动物的视网膜和嗅球检测到流感病毒 [21]，但本研究中 41 例患儿行脑脊液病原检查均未检出甲型 H1N1 流感病毒。

奥司他韦对甲型流感和乙型流感均有效，耐药率低，早期治疗可缩短病程，并可有效预防流感发生，奥司他韦延迟使用与患儿死亡有关 [2]。一些研究发现，早期给予免疫调节治疗，包括大剂量激素和丙种球蛋白 [22]，可改善儿童流感相关急性坏死性脑病的神经学结果。但有研究发现激素治疗和丙种球蛋白与预后是否良好没有相关性 [23]。近年来，血浆置换治疗 IAE 得到了高度认可 [24]。

通常流感病毒感染时白细胞总数大多正常或降低 [10]。刘珺 [25] 研究中有 2 例存在中性粒细胞减少或缺乏，而墨西哥早期报道的 18 例重症流感病例中，大部分重症病例外周血淋巴细胞计数下降 [26]。本研究发现中性粒细胞计数升高可能与甲型 H1N1 IAE 患儿死亡相关。在病毒感染期间，中性粒细胞向肺部募集与疾病严重程度有关 [27]。有研究发现，人腺病毒（human adenovirus，HAdV）血症患者血液样本中具有更高的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）[28]，且 NLR 增高者病情更为严重。在 HAdV 肺炎死亡患者中发现呼吸道标本中的 NLR 也明显增高 [29]。另外，当流感发生时，中性粒细胞被大量招募到感染部位，并通过 3 种途径消除微生物 ：①吞噬微生物；②抗菌因子的释放；③形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来捕获细菌或病毒，然后进行 NETs 介导的杀伤 [30]。NETs 的过量或持续释放对宿主器官和细胞有潜在的伤害，导致许多疾病的恶化和延续 [31]。

多项研究 [14,18,32-33] 均发现 LDH 水平升高是影响 IAE 预后的危险因素。重症流感易出现多脏器受损，而且机体处于应激性高代谢状态时，LDH 可大量释放入血，导致 LDH 水平增高 [14]。本研究中，存活组 38 例患儿（79.2%）LDH 升高，死亡组 100%LDH 升高，且死亡组较存活组 LDH 明显升高，最高达 2750U/L；结果表明甲型 H1N1 IAE 患儿的 LDH 升高可能预示死亡发生的风险增大。

限于时间、机构和特定患病情况，本研究具有一定的局限性。首先，本研究的样本量小，为单中心研究，研究结果的普遍性可能会受到影响。其次，本研究为回顾性分析，缺乏对儿童的长期评估，有一定的信息偏差。但本研究仍具备相当的实用价值。为了更好地早期评估及识别甲型 H1N1 IAE 患儿，减少其致残率和降低病死率，今后希望可以进行多中心、前瞻性的研究，得出更具说服力的研究结果。

综上所述，儿童甲型 H1N1 IAE 病情危重，医务人员需高度重视。甲型 H1N1 流感患儿临床上出现意识障碍、呼吸衰竭、脑疝，实验室检查出现中性粒细胞计数、单核细胞计数、PCT、血糖、AST、ALT、LDH 升高，PT 延迟、头颅 CT 结果异常等情况时，需要警惕发生重症 IAE。中性粒细胞计数和 LDH 升高可能与甲型 H1N1 IAE 患儿发生死亡相关。