EBMT 2025 丨卢岳主任：「移」路春晖，CR 与 MRD 照亮 KMT2A 重排急性白血病预后之路

文章来源：《肿瘤瞭望-血液时讯》

四月风来满座春，千秋智汇启新辰。第 51 届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）于 2025 年 3 月 30 日至 4 月 2 日在意大利佛罗伦萨召开，作为血液学领域极具影响力的国际盛会，吸引了全球五千余名专家学者参与，共同探讨造血干细胞移植与细胞治疗的前沿进展。本次会议上，陆道培医院卢岳主任团队入选了一项口头报告（摘要号：OS6-04）和一项壁报（摘要号：B272），研究成果备受瞩目。OS6-04 研究聚焦于 KMT2A 重排急性白血病患者的异基因造血干细胞移植，揭示了移植前 CR 状态及移植后早期分子 MRD 监测对预后的影响，为临床精准决策提供了关键证据；B272 研究则证实了移植前分子水平检测与多参数流式细胞术检测是独立不良预后因素，为临床监测策略优化提供了重要依据。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀卢岳教授分享并解读这些研究成果及其临床意义，邀您一同见证中国学者在 KMT2A 重排急性白血病治疗领域的「移」路春晖，共同开启生命新程。

此次 EBMT 会议，您团队的研究成果备受瞩目，共有 1 项口头报告和 1 项壁报入选。首先，能否请您为我们详细介绍一下 OS6-04 这项口头报告的内容？

卢岳主任

该研究作为我院单中心的报道，共纳入 455 例接受异基因造血干细胞移植的 KMT2A 基因重排急性白血病（KMT2A-r-AL）患者，是目前该领域样本量较大的临床研究。移植前缓解状态情况：CR1 期 273 例（60.0%），CR2 期 98 例（21.5%），未缓解（NR）84 例（18.4%）。5 年 OS 和 LFS 均为 65%。进一步分析显示，不同缓解状态患者的预后存在显著差异：CR1 患者的 5 年 OS 和 LFS 可达 78%，CR2 患者为 60%，而 NR 患者仅为 34%。值得注意的是，CR1 MRD 阴性患者的 5 年 OS 和 LFS 可进一步提升至 83%。这一结果明确提示，快速达到缓解尤其是达到分子生物学深度缓解、且在 CR1 期接受 allo-HSCT 的患者获益最为显著。

在接受单倍体移植、以白消安（BU）为基础的清髓预处理方案的移植体系下，分析了移植前不同缓解状态对预后的影响。结果显示，与达到缓解的患者相比，未缓解（NR）患者预后更差，表现为更高的复发率和移植相关死亡率；在达到 CR 的患者中，≥ CR2 MRD（分子检测和 MFC 检测）双阳性患者的预后较 CR1 患者更差；而在 CR1 患者中，移植前分子 MRD 阳性患者预后更差。此外，移植后 100 天内早期分子 MRD 阳性的患者也表现出更高的复发率和更低的生存率。

该研究还展示了这一特殊生物学类型急性白血病的不同伴侣基因和基因突变的全景及其预后影响。在 AML 中，合并 RAS 信号通路突变以及不同融合伴侣基因（如 MLLT3、AFDN 等）之间未观察到显著的生存差异；但在 ALL 中，AF6 融合及合并 TP53 突变的患者表现出更高的复发率和更低的生存率，同时 AL 初诊时高白细胞血症（外周血白细胞计数 ≥ 100×10⁹/L）也提示不良预后。需要注意的是，虽然年龄在 KMT2A-r-AL 预后中的影响有限，但是本研究仅显示在 CR1 亚群中 ≤ 1 岁的患者中的预后影响，部分结果与既往报道并不一致，这也显示出了 KMT2A-r 这类患者巨大的预后异质性。

摘要号：OS6-04 

英文标题：Pre-transplant CR status and Molecular MRD Within 100 Days Post-transplant were Predict Survival and Relapse Risk factor in KMT2A-Rearranged Acute Leukemia

中文标题：移植前完全缓解状态及移植后 100 天内分子微小残留病可预测 KMT2A 重排急性白血病生存和复发风险

背景

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈 KMT2A 重排急性白血病的方法，但移植前后影响长期生存的预后因素尚未明确。

方法

本研究纳入 2012 年 4 月至 2023 年 12 月期间确诊为 KMT2A 重排急性白血病并接受 allo-HSCT 的患者。移植后通过实时荧光定量 PCR（RTFQ-PCR）定期监测白血病特异性基因异常（KMT2A 融合伴侣基因）。

结果

共纳入 455 例患者（男 238 例，儿童 217 例）。最常见的融合基因类型为 KMT2A-MLLT3（119 例），其次为 KMT2A-AFDN（90 例）、KMT2A-AFF1（80 例）、KMT2A-MLLT10（74 例）、KMT2A-ELL（35 例）、KMT2A-MLLT1（32 例），KMT2A-MLLT11 和 KMT2A-MLLT1 各 6 例，KMT2A-EPS15 和 KMT2A-SEPTN6 各 3 例，其他 KMT2A 重排 4 例。确诊时，128 例（28.1%）外周血白细胞计数>100×10⁹/L，77 例（29.4%）伴复杂核型，52 例（19.6%）为 FLT3-ITD 突变，11 例（4.1%）为 FLT3-TKD 突变，42 例（15.9%）携带不利基因突变，61 例（13.4%）存在髓外浸润。根据造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分，322 例（70.7%）为 0 分，122 例（26.8%）为 1 分，11 例（2.4%）≥ 2 分。多数患者（367/455，80.6%）接受单倍体移植。移植前缓解状态：CR1 期 273 例（60.0%），CR2 期 98 例（21.5%），未缓解（NR）84 例（18.4%）。345 例（75.8%）采用白消安（BU）为基础的预处理方案，其中 242 例（53.1%）接受强化预处理。幸存者中位随访时间为 48 个月（范围：10-148 个月）。所有队列患者 5 年总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS）均为 65.7%（95% CI：63.3%-68.1%），5 年累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）分别为 12.6%（95%CI：10.8%-14.4%）和 24.6%（95% CI：22.4%-26.8%）。多因素分析显示：

移植前达到 CR 状态的患者 OS 更高 [HR （95% CI），1.568（1.385-1.775），P = 0.001]，LFS 更高 [HR（95% CI），1.568（1.385-1.775），P = 0.001]、CIR 更低 [HR（95% CI），1.424（1.136-1.748），P = 0.002]、NRM 更高 [HR（95% CI），1.658（1.432-1.918），P = 0.001]；

移植后 100 天内分子学 MRD 阳性患者 OS 更低 [HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P = 0.001]、LFS 更低 [HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P = 0.001]、CIR 更高 [HR（95% CI），0.136（0.073-0.253），P = 0.001]；

HCT-CI ≥ 2 分患者 NRM 更高 [HR（95% CI），1.488（1.054-2.100），P = 0.024]。其他因素（如年龄、KMT2A 融合基因亚型、复杂核型、基因突变、髓外浸润、供体类型等）与预后无显著相关性。

结论

本项研究的长期随访结果表明，移植前 CR 状态和移植后 100 天内分子学 MRD 是预测 KMT2A 重排急性白血病生存和复发风险的关键因素。

OS6-04 研究揭示了移植前后影响长期生存的预后因素。为改善患者预后，您对临床医生在移植决策和术后管理方面有何具体建议？

卢岳主任

异基因造血干细胞移植是目前治愈 KMT2A-r AL 的一种重要且有效的治疗方法。然而，影响其预后的因素，目前国内外众多研究虽有诸多报道，但不同研究中心得出的结论存在差异。这些因素包括诊断时的年龄、融合伴侣基因类型、合并的基因突变类型、初诊时白细胞计数是否偏高、是否合并复杂染色体异常、是否合并髓外病变、移植前的疾病状态以及 MRD 状态等。目前比较统一的观点是移植前能否达到缓解以及缓解的深度是影响预后的独立因素。

要实现理想的治疗结局，需要在治疗过程中对每个步骤进行精细把控，因此如何在初诊断时实现个体化治疗并快速达到深度缓解便成为关键。当前传统化疗药物已接近疗效极限，而靶向药物展现出新的希望：其中 Menin 抑制剂最具前景但尚未可及；其他潜在有效靶点包括 FLT3 抑制剂、蛋白酶体抑制剂、去甲基化药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、BCL-2 抑制剂、RAS 通路抑制剂、BET 抑制剂以及免疫治疗等。

除达到深度缓解外，移植全程的精准决策同样关键。第一，移植时机的选择至关重要。多项研究数据表明在 CR1 期进行 allo-HSCT 能使患者最大程度获益。第二，预处理方案。近期由南方医科大学南方医院牵头的一项多中心研究 [1] 显示，含地西他滨（Dec）的强化预处理方案与标准清髓性预处理方案相比，可显著降低 KMT2A-r AL 患者的 3 年累积复发率（17.6% vs. 34.5%），并改善 LFS（70.1% vs. 56.0%）。第三，供者选择。EBMT 急性白血病工作组（ALWP）于 2024 年开展的一项研究证实，与 MSD 和 MUD 相比，HID 具有更强的 GVL 效应，在不增加 NRM 的前提下可降低复发风险（HID 39% vs. MSD 70.6% vs. MUD 56.1%），最终提高 2 年 LFS（HID 58.7% vs. MSD 52.8% vs. MUD 43.4%）。最后，基于 MRD 状态的抢先治疗，如使用维奈克拉、去甲基化药物维持治疗等，也可改善患者的预后。各个环节环环相扣、紧密衔接，才能最终提高患者的无病生存率。

未来研究应着重于：深入理解 KMT2A-r AL 的生物学特性；探索传统治疗与新型靶向药物的个体化联合策略；优化 MRD 监测指导下的精准干预；以及完善移植全程各环节的把控。唯有如此，才能从根本上改善这类难治性患者的预后。

在 B272 研究中，对于 KMT2A 重排 AML 患者和 KMT2A-PTD AML 患者，移植前 MRD 监测方法对于改善患者预后有何意义？

卢岳主任

KMT2A-r 是 AML 中常见的分子遗传学异常，包括易位、部分串联重复（PTD）、缺失、插入、倒置等几种形式，其中以 KMT2A 基因易位最为常见，而 KMT2A-PTD（MLL-PTD）重排阳性患者仅占新发 AML 的 3%～5%。伴 KMT2A-r AML 患者通常预后较差，与融合的伴侣基因的致病机制可能不太一样。

该研究将 AML 中各类 KMT2A 融合伴侣基因与 PTD 合并分析，旨在探讨在 CR1 期接受 allo-HSCT 时，评估 MRD 的最佳监测策略——即 MFC 与分子水平检测方法两者谁更具临床指导价值。目前，KMT2A 易位伴侣基因及 KMT2A-PTD 尚未被指南纳入 MRD 分子标志，但多项研究提示其具有潜在价值。然而，在临床实践中，MFC 和分子水平检测结果不一致的情况时有发生。

本研究的多因素分析结果显示，MFC 和分子水平双阳性是预后不良的独立因素。在双阳性患者中，5 年 CIR 明显高于其他患者（23.7% vs. 7.4%），而 NRM 相似。因此，双阳性患者的 5 年 OS 和 LFS 均显著降低（均为 54.4% vs. 77.9%），且与其他单一 MFC 或分子水平阳性等因素无关。此研究提示，在临床实践中，尤其是对于具有标志性分子的患者，MRD 和分子水平的评估方法需要多维度综合考虑，以更准确地指导治疗决策和预后评估。

摘要号：B272 

英文标题：Pre-Transplant MRD Double Positive Detection by Molecular and MFC Were the Independent Dismal Prognostic Factor in KMT2A-Translocation Partner Genes and KMT2A-PTD AML in CR1

中文标题：移植前通过分子检测和多参数流式细胞术（MFC）检测到的微小残留病（MRD）双阳性是 KMT2A 易位伴侣基因和 KMT2A-PTD 急性髓系白血病（AML）患者在首次完全缓解（CR1）中的独立不良预后因素

背景

移植前微小残留病（MRD）状态是预测 KMT2A 易位伴侣基因及 KMT2A-PTD（部分串联重复）急性髓系白血病（AML）患者在首次完全缓解（CR1）期接受移植后预后的重要指标。然而，目前尚未明确分子检测（如实时荧光定量 PCR，RTFQ-PCR）与多参数流式细胞术（MFC）哪种方法更具预后预测的优势，以及是否需要联合使用。

方法

本研究纳入 2012 年 4 月至 2023 年 12 月期间确诊为 KMT2A 易位伴侣基因或 KMT2A-PTD AML 且在 CR1 期接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者。移植前骨髓（BM）样本的 MRD 监测采用两种方法：分子检测（RTFQ-PCR 靶向白血病特异性基因异常）与多参数流式细胞术（MFC）（检测白血病相关抗原异常）。

结果

共纳入 264 例患者（男性 124 例，儿童 147 例）。最常见的融合基因类型为 KMT2A-MLLT3（64 例），其次为 KMT2A-MLLT10（47 例）、KMTA-AFDN（39 例）、KMT2A-ELN（21 例），KMT2A-MLLT11 和 KMT2A-MLLT1 各 6 例，KMT2A-EPS15 和 KMT2A-SEPTN6 各 3 例，其他 KMT2A 重排 4 例，另有 KMT2A-PTD 71 例。确诊时，55 例（20.8%）外周血白细胞计数>100×10⁹/L，77 例（29.4%）伴复杂核型，52 例（19.6%）为 FLT3-ITD 突变，11 例（4.1%）为 FLT3-TKD 突变，42 例（15.9%）携带不利基因突变，25 例（9.4%）存在髓外浸润。多数患者（200/264，75.7%）接受单倍体移植。移植前 MRD 状态：分子学阳性 106 例（40.6%），MFC 阳性 61 例（20.2%），分子学与 MFC 双阳性 50 例（18.9%）。257 例（70.2%）采用白消安（BU）为基础的预处理方案，其中 160 例为强化方案。幸存者中位随访时间为 42 个月（范围：10-142 个月）。

所有队列 5 年生存数据：

5 年总生存率（OS）与 5 年无白血病生存率（LFS）均为 75.4%（95%CI：72.5%-78.3%）；

5 年累积复发率（CIR）为 9.2%（95%CI：7.1%-11.3%）；

5 年非复发死亡率（NRM）为 16.5%（95%CI：13.9%-19.1%）。

MRD 双阳性组（分子学+MFC）预后显著更差：

5 年 OS 和 5 年 LFS 更低，均为 54.4%（95%CI：43.7%-63.3%）vs. 77.9%（95%CI：75.0%-80.18%），P = 0.008；

5 年 CIR 更高：23.7%（95%CI：17.0%-31.4%） vs. 7.4%（95%CI：5.3%-9.5%），P = 0.000；

NRM 两组相似，29.9%（95%CI：19.1%-38.9%）vs. 14.6%（95%CI：12.1%-17.1%） ，P = 0.614。

多因素分析显示：

移植前 MRD 双阳性是唯一独立预后不良因素，OS 更低 [HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P = 0.010]、LFS 更低 [HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P = 0.010]、CIR 更高 [HR（95% CI）,0.210（0.087-0.505），P = 0.001]；

单方法检测（分子学或 MFC）的 MRD 阳性与预后无显著关联；

其他因素（如年龄、KMT2A 融合亚型、复杂核型、基因突变、髓外浸润、供体类型等）均无相关性。

结论

移植前通过分子检测（RTFQ-PCR）和 MFC 检测到的 MRD 双阳性，是唯一能明确提示不良预后和更高复发风险的独立因素，提示需优化预处理方案，并在移植后采取针对性干预措施，以降低复发风险并改善总体生存。

参考文献

1.Hu, Z., Feng, Z., Liu, S. et al. Intensified conditioning containing decitabine versus standard myeloablative conditioning for adult patients with KMT2A-rearranged leukemia: a multicenter retrospective study. BMC Med 22, 605 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03830-0 

会场花絮

卢岳 主任

陆道培医院造血干细胞移植科

陆道培医院移植科主任医师（副院长级）

北京血液学分会理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016 年 10 月赴美国西雅图 Fred Hutchinson 骨髓移植中心进修临床

截止至 2023 年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数 1500 余例

在 Frontiers in immunology、British journal of haematology、Bone marrow transplantation、Bilology of Blood Marrow Transplantation 等杂志上发表 SCI 10 余篇。