喜讯丨广西医科大一附院何松青教授团队在《Advanced Science》发表酒精性肝病重要研究成果

9月11日，广西医科大学第一附属医院何松青教授团队在国际权威期刊《Advanced Science》（中科院一区Top，影响因子14.1）在线发表题为“TRAIP Mediates Alcohol-Induced Liver Injury through Regulating β-catenin Ubiquitin Degradation via Direct Interaction”的研究论文。该研究首次揭示了E3泛素连接酶TRAIP通过直接结合并促进β-catenin泛素化降解，加重酒精性肝损伤的全新机制，为酒精性肝病（ALD）的干预提供了潜在新靶点。我院肝胆外科吴展博士、柳明江博士、廖丽娟实验师为共同第一作者，袁观斗博士、何松青教授、德国海德堡大学Sebastian Mueller教授为共同通讯作者。

酒精性肝病是全球范围内慢性肝病的主要病因之一，氧化应激被认为是其发病的核心驱动因素。然而，酒精如何通过特定分子机制打破肝脏氧化还原平衡，一直是该领域亟待解决的关键科学问题。TRAIP作为一种含有RING结构域的E3泛素连接酶，既往研究主要集中于其在DNA损伤修复和细胞周期调控中的作用，但其在肝脏疾病，尤其是ALD中的功能尚属未知。

1. TRAIP在ALD中显著上调，且与疾病严重程度相关。研究团队发现，TRAIP在酒精性肝炎患者和小鼠模型肝组织中均显著高表达，且其表达水平与MELD评分、ALT、AST等临床严重程度指标呈正相关。

2. 乙醇通过NF-κB1转录激活TRAIP。研究进一步揭示了TRAIP的上游调控机制：乙醇刺激激活NF-κB1，后者直接结合TRAIP启动子区域，驱动其转录表达。

3. TRAIP通过直接结合β-catenin并促进其K48泛素化降解。 这是该研究的核心机制发现。研究团队通过Co-IP、结构域截短体分析和体外泛素化实验，证实TRAIP的CC结构域直接结合β-catenin的ARM结构域，并通过其RING结构域催化β-catenin的K48连接泛素化降解。值得注意的是，这一过程不依赖于经典的GSK3β/β-TrCP降解通路，而是与之平行协同作用。

4. TRAIP通过β-catenin/FOXO3轴加重氧化应激。β-catenin的降解导致下游FOXO3抗氧化信号通路受抑，ROS清除能力下降，最终加重肝细胞氧化损伤。

5. SKL2001干预可缓解氧化损伤。研究还发现，β-catenin稳定剂SKL2001能够部分缓解乙醇诱导的氧化应激损伤，提示靶向该通路的潜在治疗价值。

该研究不仅首次阐明了TRAIP在ALD中的功能及分子机制，还揭示了泛素化降解通路与Wnt/β-catenin信号在肝脏疾病中的交叉调控，为ALD的靶向干预提供了新思路。

值得关注的是，该研究成果已获得国际肝病学界的高度认可：论文第一作者吴展博士荣获2025年美国肝病研究学会（AASLD）基础科学青年研究者奖。