北京博仁医院童春容、刘双又主任团队研究：联合 CD19 和 CD22 CAR-T 治疗移植后复发 B-ALL 患者

近日，American Journal of Hematology（影响因子 6.973）发表了一篇题为《Combination of CD19 and CD22 CAR-T cell therapy in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia after allogeneic transplantation》（联合 CD19 和 CD22 CAR-T 治疗异基因造血干细胞移植后复发的 B 急淋）的研究。

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院刘双又主任、童春容主任为共同通讯作者。

B-ALL 造血干细胞移植后复发总体预后差，单靶点 CAR-T 缓解期短

急性淋巴细胞白血病（ALL）造血干细胞移植后复发传统治疗包括强化化疗，供者淋巴细胞输注（DLI）、二次移植，但总体预后差。一项成人的大宗数据研究显示 ALL 患者移植后中位总生存 (OS) 期仅为 5.5 个月，1 年、2 年、5 年生存率分别为 30±2%、16±2%、8±1%。一项对 121 例儿童 ALL 患者的研究结果相似，3 年 OS 为 15%。

CD19 CAR-T 细胞治疗已被证明是治疗难治/复发（r/r）B-ALL 的有效方法。虽然单靶点 CAR-T 疗法已经显示出显著的疗效，但多数病人无法获得持久的缓解。

有研究表明 CD19 CAR-T 治疗儿童和成人 r/r B-ALL 的 6 个月无事件生存率（EFS）为 67%，OS 为 78%。一项针对成人的长期随访观察显示，EFS 中位数为 6.1 个月，总生存率（OS）为 12.9 个月，20 个月后，任何一组患者的 EFS 均低于 40%。另一项针对儿童和年轻人的研究显示，6 个月时 EFS 为 73%，12 个月时为 50%。

CAR-T 治疗的另一个靶点是 CD22。CD22 CAR-T 治疗在 r/r B-ALL 患者中（包括那些先前接受过 CD19 CAR-T 细胞治疗且 CD19 表达阴性的患者）取得了类似的抗白血病效果，完全缓解（CR）率为 73%-80%，中位缓解时间为 6 个月。

CD19 和 CD22 CAR-T 序贯治疗显著提高了移植后复发 B-ALL 患者的长期无病生存时间

为了延长造血干细胞移植后 B-ALL 患者的无复发生存期，童春容、刘双又主任团队采用序贯 CD19、CD22 CAR-T 细胞（上海雅科生物科技提供）治疗同时表达 CD19/CD22 抗原的移植后复发 B-ALL 患者。

研究共纳入了 27 名患者，中位年龄 21（1.6-55）岁，其中包括 11 名（41%）患有髓外疾病（EMD）的患者。

第一次 CD19 CAR-T 输注后 23/27（85%）的患者达到 CR。

第二次 T 细胞输注至少在第一次 CAR-T 后一个月进行，当细胞因子释放综合征（CRS）消失，细胞因子恢复正常时；最晚时间通常在 6 个月内，在可能发生复发之前。

两次输注的时间间隔取决于患者的临床情况，对于复发患者，尽早给予第二次 CAR-T；对于部分缓解（PR）或 CR 合并 EMD 患者，一般在 3 个月内给予第二次 CAR-T。第二次输注的其他条件还包括检测不到 CAR-T 细胞（非必需的），没有感染，没有或Ⅰ级 aGVHD 或轻度 cGVHD。

27 名患者中的 21 名接受了第二次 CD22 CAR-T，并进行了中位 19.7（5.6-27.3）个月的随访；14 名患者仍处于 CR 状态，7 名患者复发，其中 2 名死于疾病进展；Kaplan-Meier 生存分析显示，12 个月和 18 个月的总生存率和无事件生存率分别为 88.5% 和 67.5%。

23% 的患者发生了与 CAR-T 相关的移植物抗宿主病（GVHD），包括 8% 的新发急性 GVHD 和 15% 的在 CAR-T 前存在的慢性 GVHD 的持续存在或加重。

研究显示：序贯联合 CD19 和 CD22CAR-T 治疗的策略显著提高了移植后复发 B-ALL 患者的长期总生存率和无病生存率。

作者简介

刘双又，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院，主任医师，医学博士。

移植后复发 B-ALL 患者的传统治疗方法包括强化化疗、DLI、二次移植等，但总体疗效差，中位生存期小于半年。现阶段，CAR-T 已被证实可以使难治复发 B-ALL 患者再次达到缓解，但单一靶点的 CAR-T 治疗在多数病人不能维持持续缓解状态，约有 30%-50% 的病人会在 6 个月时就复发。

我们的这项研究专注于移植后复发的 B-ALL 患者，这部分患者经历过一次异基因移植，且 70% 为移植后一年内复发，他们不适合也不愿意选择二次移植。鉴于单靶点的 CAR-T 难以获得长期缓解，我们团队创新性地序贯联合 CD19 和 CD22 CAR-T 治疗，针对 B-ALL 细胞上 2 个不同的靶点，以彻底清除肿瘤细胞及延长 CAR-T 细胞的功能，从而使这部分患者获得长期生存。

但在研究中我们也发现，对于伴有多发髓外病灶的患者，这种联合 CAR-T 治疗的疗效仍然比较差，建议一次 CAR-T 达到完全缓解后选择二次移植。而单发的髓外病灶疗效比较好。综上，对于造血干细胞移植后复发的 B-ALL 患者，如果 PET/CT 检查没有多发髓外病变，经流式靶点评估同时表达 CD19 和 CD22 抗原，可以选择 CD19/CD22 CAR-T 序贯治疗。

我们在这项研究中也报道了 GVHD 的发生情况。这部分患者输注的 CAR-T 细胞为患者来源的供者细胞制备，GVHD 的发生率为 23%，包括 8% 的新发急性 GVHD 以及 15% 的原有慢性 GVHD 的持续存在或加重。

我们这部分人群发生 CAR-T 相关性 GVHD 的比例高于国外报道，分析原因主要为：

国外的研究中一般将 GVHD 的患者排除在入组标准之外，而我们有 15% 的入组病人在 CAR-T 治疗前就有慢性 GVHD。其次国外多为全相合移植，我们的患者绝大部分（74%）为半相合移植。第三考虑为我们使用的 CAR 的共刺激结构域为 4-1-BB 而非 CD28，有研究表明 CD28 的 CAR 可以减少 GVHD 的发生。

对于移植后 B-ALL 的 CAR-T 治疗应该关注 GVHD 的发生，尤其回输前具有脏器受累的 GVHD 患者，比如肝排、肺排和肠排，对这类患者不建议马上进行 CAR-T 治疗，可以选择 BiTE 或 CD22 抗体或其他靶向治疗抑制肿瘤，待 GVHD 控制后再进行 CAR-T 治疗。

参考文献：

Liu, S., Deng, B., Yin, Z., Lin, Y., An, L., Liu, D., Pan, J., Yu, X., Chen, B., Wu, T., Chang, A.H. and Tong, C. (2021), Combination of CD19 and CD22 CAR‐T cell therapy in relapsed B‐cell acute lymphoblastic leukemia after allogeneic transplantation. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript.

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