高博医疗集团积极探索血液肿瘤免疫治疗的新模式

异基因造血干细胞移植是血液系统疾病的重要治疗方法，既往也是恶性血液肿瘤患者的终极治疗选择。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的层出不穷，无论是异基因造血干细胞移植，还是免疫治疗、靶向治疗，都不再是恶性血液肿瘤患者的终极治疗选择，这就为难治复发的患者提供了更多的治疗选择。

B 急淋二次移植，如何达到深度缓解？

患者男性，32 岁，既往史、个人史、出生史和家族史均无特殊。2017 年 3 月无明显诱因出现发热、全身乏力和面色苍白就诊于香港亲王医院，根据骨髓 MICM 诊断为急性 B 淋巴细胞白血病，给予诱导治疗后缓解，后巩固治疗数疗程，并行颅脑放疗 20 次。2017 年 12 月复查骨髓形态幼稚淋巴细胞占 29%，考虑本病复发。给予化疗后再次达到缓解，后巩固强化。2018 年 4 月再次复发，骨髓形态幼稚淋巴细胞占 90.5%，流式提示表达 CD19，融合基因阴性，基因突变 TP53 和 KRAS 阳性，染色体复杂异位。2018 年 5 月回输 CD19-CART，复查骨髓完全缓解，染色体转为正常核型。

01 一波三折：第一次移植后再次复发

2018 年 7 月患者在香港某院进行了同胞相合异基因造血干细胞移植（妹供兄，HLA 10/10，血型 O 供 O）。不幸的是，移植后 3 个月血液学全面复发，骨髓形态幼稚淋巴细胞占 60%。整个治疗过程中，患者脑脊液检查未见异常。

02 再次出发：二次移植

患者于 2018 年 11 月首次入住高博医疗集团。骨髓 MICM：形态可见原始及幼稚淋巴细胞占 61.5%；流式表达 CD22，不表达 CD19；染色体异常核型；339 种基因突变筛到 TP53、KRAS、CHEK2 和 SETD2 突变；脑脊液检查没有异常。2019 年 1 月给予人源化 CD22-CART 细胞治疗，两周后复查骨髓完全缓解。患者同时做了肿瘤基因全外显子深度测序。同时对第一次移植供者行了 700 种遗传易感基因检测，提示存在免疫缺陷，建议患者行二次移植。

2019 年 2 月患者行非血缘异基因造血干细胞移植，二次移植的预处理方案是 BU/FLU 方案，过程顺利，移植后 2 周白细胞和血小板相继植活。移植后+1 月、+2 月、+3 月复查骨穿提示本病完全缓解。因患者携带 TP53 突变，+3 月给予奥拉帕利预防复发。目前移植后一年半，病情稳定持续缓解，骨髓和外周血嵌合率均为完全供者型。

病例启示：get 3 个关键点

首先是供者选择；第二是二次移植；第三是 TP53 突变的维持治疗。分享如下：

01 供者选择很重要，免疫缺陷要避免

血液肿瘤的发生与遗传易感性和外界环境密切相关。高博医疗集团移植前常规对患者进行 700 种血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因检测。我们对 170 例异基因移植患者进行遗传易感基因分析，发现患者携带免疫缺陷相关基因数范围在 1～7 个，平均数 2.3 个。同时对 300 余例健康对照分析，携带免疫缺陷相关遗传易感基因频率较低。

该例患者第一次入院时对其供者进行了 700 种遗传易感基因分析，发现其在一类具有明确致病性的基因中携带 1 个免疫缺陷相关基因，在二类预测可能有害的基因变异中携带 5 个免疫缺陷相关基因，也就是说健康供者本身就携带 6 个相关免疫缺陷基因，提示供者自身免疫原性较弱，不能起到很好的免疫监视作用。这可能也是患者移植后 3 个月出现早期血液学全面复发的主要原因。这同时也提示了供者选择的重要性。

02 二次移植，这 3 点需要重视

对于常规 Allo-HSCT 后复发的治疗，一般是减停免疫抑制剂、干扰素、化疗、DLI、CAR-T、靶向治疗以及二次移植。Biol Blood Marrow Transplant 的一篇文献报道了急淋二次移植的结果：DFS 20-30%，复发率 40%，移植相关死亡 20-30%，OS 40% 左右。该文献认为是否更换供者并不影响移植的结果。对于二次移植预后良好的因素是：第一次移植后晚期复发、二次移植前完全缓解状态、两次移植间隔大于 1 年，患者一般状态好。

现将高博医疗集团二次移植的结果分享一下。

从 2018 年 4 月到 2020 年 6 月，共入组 25 例二次移植患者，中位年龄 24 岁，移植前疾病诊断：ALL 12 例，AML 9 例，MDS 3 例，NHL 1 例。移植前的疾病状态：CR 15 例，NR 10 例。二次移植的间隔中位时间 22 个月。对于所有患者均更换供者，从 HLA 配型、造血和免疫系统全面筛查以及遗传易感基因筛查，多角度多参数更精细地选择供者。

随访截止到 2020 年 7 月 31 号，中位随访 14 个月。结果显示，一年 DFS 76%，OS 88%，移植相关死亡 4%。7 例复发，有 1 例 ALL 复发后给予 BiTE 后达到 CR，1 例 ALL 和 1 例 MDS 化疗后达 CR。可以看出，挽救性移植复发率比较高，15 例 CR 患者中 2 例复发，10 例 NR 患者中 5 例复发。

对比高博医疗集团的结果和文献报道结果，文献认为是否更换供者对于移植的结果没有差异，但他们认为，供者选择对于移植的结果是很重要的因素，除了配型、造血和免疫系统筛查，携带较少的遗传易感基因变异非常重要。这种多角度多参数的供者选择方案也是我们二次移植结果较好的原因；另外，采用减低毒性的清髓预处理方案，个体化治疗，并在移植后给予靶向药物维持治疗对于二次移植的结果也非常重要。

03TP53 突变的维持治疗——「合成致死」理念

高博医疗集团病人常规进行 339 种基因突变的检测，目的是筛选靶向药物进行维持治疗。该患者行肿瘤基因全外显子深度测序，检测到 TP53 突变、KRAS 突变，SETD2 突变和 CHEK2 突变。大量文献显示携带 TP53 突变提示预后不良。德国的一项队列研究分析了 2272 例 AML 携带 17p (p53）缺失患者的预后。结果提示复杂染色体核型伴 P53 缺失的患者几乎在两年之后全军覆没。意大利的一项研究分析了 171 例成人 ph（-）ALL 患者携带 TP53 突变的预后，显示 TP53 突变复发率高达 93%，DFS 和 OS 低至 7%，可见携带 TP53 突变预后非常差，其维持治疗也愈发艰难与重要。

正常情况下，p53 跟 MDM2 的负反馈维持着机体内环境的平衡与稳定。但该患者 TP53 基因的 282、273 和 245 这 3 个发生突变的位点位于保守区域，是 DNA 结合部位，影响了 DNA 的功能。DNA 在细胞中不断发生损伤的同时也不断进行修复。通常 DNA 损伤的类型包括单链断裂和双链断裂，单链断裂主要通过碱基切除修复，涉及 PARP 蛋白（PARP 蛋白是细胞中一种重要的 DNA 单链修复蛋白）来完成修复；双链断裂主要通过同源重组修复，涉及 BRCA 和 CHEK 等蛋白来完成修复，当其中任何一个出现突变后，都会使同源重组修复出现障碍。

「合成致死」是一种新的癌症治疗理念，是指同时改变两种基因或蛋白质会导致细胞死亡，而单独改变其中任何一个基因/蛋白质都不会发生细胞死亡。DNA 损伤的时候，对于正常细胞和肿瘤细胞本身都是有 A、B 通路来修复。该患者存在 CHEK2 突变，即同源重组修复存在内源性缺陷，所以其 A 通路已经断裂。我们再外源性地阻断其 B 通路，使得肿瘤细胞 A、B 通路同时受到阻断，将会导致肿瘤细胞死亡。而对于正常细胞来说，A 通路没有受到抑制，细胞仍然存活。在发现患者 CHEK2 基因突变时，我们巧妙的应用合成致死的理念，给予奥拉帕利（PARP 蛋白的抑制剂）使 PARP 蛋白无法参与到 DNA 的损伤修复中，导致肿瘤细胞出现合成致死，而达到治疗的目的。

探索新的治疗方法和模式，高博医疗集团一直在路上

正如文中这位患者，一次移植后失败，给予 CAR-T 后缓解，因供者存在免疫缺陷，更换供者进行了二次移植，获得新生。目前二次移植后一年半，病情稳定，持续缓解，增强了我们对于这类复发难治恶性血液肿瘤患者治疗的信心。对于复发难治患者，移植后面临的最主要问题还是如何预防复发，高博医疗集团正是通过合成致死的癌症治疗理念，使患者达到持续、长期、深度的缓解。对于新的治疗方式和模式的探索，一直在路上！

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