好医友从近日举行第 32 届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）获悉，KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib（MRTX849）公布的临床数据亮眼。第 1 / 1b 期
好医友从近日举行第 32 届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）获悉，KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib（MRTX849）公布的临床数据亮眼。
第 1 / 1b 期和 2 期的结果显示：Adagrasib 作为单药疗法治疗接受过化疗和一种 PD-1/PD-L1 免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到了 45% 的客观缓解率（ORR）和 96% 的疾病控制率（DCR）！
此外，该药在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤（如胰腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌）中，也有良好的临床疗效且副作用可控。
Adagrasib 的新药申请（NDA）将于明年下半年递交至 FDA，用于治疗经治 NSCLC 患者。
KRAS 基因突变：「最难攻克的靶点」
好医友医疗网肿瘤精准医疗专家、美国比华利山庄癌症中心肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士（Michael Castro, MD，曾多年获评「美国顶级医生」）介绍，
RAS 是一种常见的致癌基因，其异常激活能导致癌细胞生长、细胞凋亡阻断、免疫逃逸、代谢改变、治疗失败等。RAS 家族目前已知的成员包括 KRAS、NRAS 和 HRAS，其中 KRAS 突变最为常见，约占 85%。
而在 KRAS 基因突变中，有 97% 发生在 12 号或 13 号氨基酸残基，包括 G12C、G12D、G13D 等，又以 G12C 突变最常见。KRAS G12C 突变约发生在 14% 的肺腺癌（NSCLC 最常见亚型）、4% 的大肠癌和 2% 的胰腺癌中。
全球，每年新确诊 KRAS G12C 突变癌症患者 10 万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。
卡斯特罗博士指出，KRAS 以往被认为是一种「无法成药」的致癌基因，目前尚无靶向药物获批，被称为「最难攻克的靶点」，也是目前肿瘤新药研究领域的热门靶点。但近两年，KRAS 靶向疗法方面也取得了新的突破。
目前，虽然尚无针对 KRAS G12C 突变的疗法获批，但已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功，包括：Adagrasib（MRTX849）、Sotorasib（AMG510）、JNJ-74699157（ARS-3248）、LY3499446 以及泛 KRAS 抑制剂 BI 1701963。
KRAS G12C 选择性抑制剂：Adagrasib
Adagrasib 通过不可逆地选择性结合 KRAS G12C，阻断其向别的细胞传导信号，进而阻止肿瘤细胞的生长和增殖。
Adagrasib 因其独特的分子结构，还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达 24 小时，可以分布到多种组织中，产生持久的药物反应，而且能够穿过血脑屏障。
目前，研究人员正在评估 Adagrasib 作为单一疗法，治疗具有 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者，包括 NSCLC。
多项试验结果亮眼，疾病控制率最高可达 100%！
早期临床前试验结果表明，Adagrasib 可以缩小肿瘤，而且患者的耐受性良好。研讨会上报告的数据是来自一项名为 KRYSTAL-1 的临床试验。
这项 I 期和 Ib 期临床研究纳入了晚期 NSCLC、结直肠癌和其他具有 KRAS G12C 突变的实体瘤患者。随后，患者进入 II 期试验。入组的试验患者均处于晚期，且此前均接受过包括化疗和免疫治疗在内的标准治疗。
患者口服 600 mg 的 Adagrasib 每天两次。截至 2020 年 8 月 30 日，结果显示：
1、在具有临床活动的 51 名晚期 NSCLC 患者中
客观缓解率达 45%（23/51），疾病控制率达 96%（49/51），意味着 51 例患者中有 49 例部分或完全缓解或疾病稳定。而且肿瘤缩小了 30% 以上，没有生长或扩散到其他部位。
2、在 I / Ib 期试验的 14 名患者中：
随访时间较长（中位时间为 9.6 个月）的患者中，客观缓解率为 43%（6/14），疾病控制率达到 100%（14/14）！疾病缓解的患者中，有 4 位持续治疗时间已超过 11 个月。
3、31 名结直肠癌和其他实体瘤患者中：
在可以评估的 18 名大肠癌患者中，客观缓解率为 17%（3/18），其中 2 名继续接受治疗。疾病控制率为 94%（17/18），其中 12 例患者继续接受治疗。
4、在可以评估的其他 6 名实体瘤患者中：
子宫内膜癌患者和胰腺癌患者均证实了有部分反应。1 名卵巢癌和 1 名胆管癌患者发生了未经证实的部分反应。目前，所有 6 名患者仍在接受治疗。
目前，该试验仍在继续，旨在研究 Adagrasib 与其他靶向疗法或免疫疗法联用，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。
Adagrasib 的长半衰期使其能在两次给药之间持续抑制 KRAS，有助于在更长时间内产生更加持久的肿瘤反应，更大程度地缩小肿瘤。而且，该药在晚期肺癌患者治疗中具有较好的疗效，是继 AMG510 后又一值得期待的药物，有望为 KRAS 突变患者提供一种新的治疗选择。
KRAS G12D 突变抑制剂：MRTX1133
另外，卡斯特罗博士指出，除 KRAS G12C 突变外，KRAS G12D 突变也是 KRAS 突变中较常见的一种，在结直肠癌和胰腺癌患者中出现的几率远高于 KRAS G12C。它约存在于 36% 的胰腺、12% 的结直肠、4% 的 NSCLC 腺癌患者和 6% 的子宫内膜患者中。
KRAS G12D 突变目前也尚无对应的靶向药物，但有多个在研靶向药值得期待，如 SOS1 抑制剂 BI1701963 和 BI3406、BAY-293、MRTX1133。
MRTX1133 作为一种潜在的 KRAS G12D 特异性抑制剂，能与激活和失活状态的 KRAS G12D 突变体选择性地可逆结合，并且抑制其活性。它对 KRAS G12D 的特异性是野生型 KRAS 的 1000 倍以上，并且半衰期超过 50 小时，脱靶率较低。
在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，MRTX1133 能显著降低携带 G12D 突变的肿瘤大小，实现肿瘤消退。期待该药的进一步研究结果。
好医友指出：近年来，随着精准医学的进步，靶向治疗的发展日新月异，越来越多难治、罕见靶点被攻克，有望为癌症患者带来全新的治疗方法。
参考资料：
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缩略图来源：好医友、网络截图
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