配角变主角，维生素C在晚期肿瘤患者中的作用日趋明显

近日，知名综合类期刊杂志《Journal of Advanced Research》（影响因子：5.05）发表了暨南大学附属祈福医院区俊文团队题目为「A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small cell lung cancer」 的临床研究论文^[1]。这是该团队关于大剂量维生素 C（VitC）临床研究的第三篇 SCI 文章（另 2 篇分别发表在 European Journal of Pharmaceutical Sciences 和 Integrative Cancer Therapies 杂志）^[2-3]。

该 II 期临床研究共纳入 97 例 IIIB-IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，既往接受多种治疗方法，对化疗、靶向治疗、免疫治疗无反应或耐药。上述患者接受静脉输注大剂量 VitC（1 g/kg），与射频局部深部热疗（modulated electrohyperthermia,mEHT）同步治疗 25 次后，相比单纯最佳支持治疗组，显著改善其生活质量，能显著延长该类患者的无疾病进展生存期（PFS）与总生存期（OS）（PFS: 3 个月比 1.85 个月; OS: 9.4 个月比 5.6 个月）（图 1），3 个月疾病控制率达 42.9%（单纯最佳支持治疗组为 16.7%）。

图 1. 大剂量 VitC（1.0 g/kg）对 97 例 IIIB-IV 期 NSCLC 患者治疗效果的影响

为什么会用大剂量维生素 C 治疗肿瘤，大剂量使用安全吗？

VitC 抗肿瘤的研究始于 70 年代，两届诺贝尔奖得主 Pauling 当时提出 VitC 可有效治疗癌症，虽然随后遭到学界的否定，但是 21 世纪以来，越来越多的临床研究证实大剂量 VitC 抗肿瘤方面的潜力。区俊文团队从 2016 年^[2]开始对大剂量 VitC 应用的安全性进行了研究，结果表明，空腹血 VitC 浓度与肿瘤分期直接相关，分期越晚的患者，体内 VitC 浓度越低，少数晚期肿瘤患者体内检测不到 VitC，提示这类患者体内 VitC 极度缺乏，可能是大剂量 VitC 有效的原因之一。随后该团队进行的药代动力学研究提示，静脉输注 VitC（1 g/kg, 1.2 g/kg 和 1.5 g/kg）两小时后体内达到血药浓度峰值（图2），未出现严重的不良反应，少数患者出现口渴症状，偶有患者感觉疲倦，仅有 1 例患者出现严重腹泻。总体来看，大剂量 VitC 的应用在肿瘤患者中是很安全的。

图2. 大剂量维生素 C 的药代动力学曲线

大剂量维生素 C 在肿瘤应用中的配角时代

大剂量 VitC 的临床应用一直存有争议，近年来几大权威医学杂志不断有 VitC 抗肿瘤的研究成果报道，大剂量 VitC 的应用再次成为研究热点。目前多数的临床研究中，大剂量 VitC 都是作为肿瘤患者的辅助治疗手段。

国外临床研究^{[4, 5]}发现，大剂量 VitC 能够减少胰腺癌、胃癌等肿瘤患者化疗不良反应，提高生活质量，控制或改善病情进展。目前，国内关于大剂量 VitC 的临床研究尚不多见，区俊文团队发表在《Integrative Cancer Therapies》的「A Retrospective Study of Gemcitabine and Carboplatin With or Without Intravenous Vitamin C on Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer」 回顾性研究^[3]结果表明，接受吉西他滨和卡铂治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，同时静脉输注 1 g/kg 的 VitC，相比单纯接受化疗药物的患者，化疗不良反应如骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐、便秘等显著减少；并能显著增加化疗药物的疗效；延长 PFS 和 OS（PFS: 7 个月比 4.5 个月; OS:27 个月比 18 个月）（图3）；同步接受大剂量 VitC 治疗的患者，生存期超过 2 年和 3 年的占比分别为 54.3% 何 14.3%（单纯化疗组为 14.3% 和 0）。

图3. 大剂量 VitC（1.0 g/kg）联合化疗对晚期三阴乳腺癌患者无疾病进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的影响

配角组合，超高浓度 VitC 成为攻击癌细胞的关键

对于晚期NSCLC患者，由于分期较晚，已经丧失手术机会，化疗与分子靶向药物伴随而来的副作用常常令这部分晚期的肺癌患者无法完成整个治疗的疗程。区俊文团队开展的临床研究，旨在评估大剂量 VitC 结合 mEHT 对 IIIB-IV 期NSCLC患者生活质量的影响；并初步评价其对肿瘤的治疗效果。

射频深部热疗的原理是利用射频电磁场作用于深部组织，利用热效应选择性破坏、杀伤病变细胞达到治疗目的，其特点是纳米范围的能量释放，其释放的能量利用效率可提升 3-4 倍。区俊文团队发现，大剂量 VitC 与 mEHT同时结合使用，能令体内 VitC 峰值浓度显著增加^[2]，高浓度 VitC 以其氧化形式脱氢抗坏血酸（DHA）进入细胞后消耗大量还原型谷胱甘肽（GSH）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），令癌细胞内活性氧簇（ROS）增加，进而引发 DNA 损伤和断裂，泛素化蛋白酶体的活化，最终导致癌细胞凋亡。该研究发现这两个配角的组合，能够显著改善晚期 NSCLC 生活质量，延长生存期，还有部分病例肿瘤病灶显著缩小（图4），生存时间超过 5 年 [1]。而且，从分组来看，上述治疗方法对于腺癌和鳞癌的患者，EGFR(+) 与 EGFR（-）的患者相比，没有统计学差异，提示，上述治疗方法对于不同病理类型的晚期肺癌患者疗效是相当的。这无疑对于晚期患者来说，多了一个治疗方案的选择，是一个福音。

左图：治疗前：肺门的肿大淋巴结（红色圈内）右图：治疗后，肿大的淋巴结消失

参考文献

• Ou JW, Zhu XY, Chen PF, et al. A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small-cell lung cancer[J]. J Adv Res. 2020,4:175-182.
• Ou JW, Zhu XY, Yimin Lu, et a1. The safety and pharmacokinetics of high dose intravenous ascorbic acid synergy with modulated electrohyperthermia in Chinese patients with stage III-IV non small cell lung cancer[J]. Eur J Pharm Sci. 2017, 109:412-418.
• Ou JW, Zhu XY, Zhang HY, et al. Pang. A Retrospective Study of Gemcitabine and Carboplatin With or Without Intravenous Vitamin C on Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer. Integr Cancer Ther.2020.19: 1534735419895591.
• Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, et al. high dose parenteral ascorbate inhibited pancreatic cancer growth and metastasis: mechanisms and a phase I/IIa study[J]. Sci Rep. 2017, 7(1):17188.
• Yeom CH, Jung GC, Song N. Changes of terminal cancer patients health-related quality of life after high dose vitamin C administration[J]. J Koran Med Sci. 2007, 1: 7.