近日，湖州市中心医院感染性疾病精准医学研究与转化重点实验室（童照威主任医师，钟婧副研究员）同上海中医药大学李后开教授团队一起合作，在《Cell Reports Medicine》（《Cell》子刊，中科院 1 区，IF：14.3）发表了题为《Activation of hepatic adenosine A1 receptor ameliorates MASH via inhibiting SREBPs maturation》的研究论文，证实肝脏腺苷 A1 受体（A1R）是治疗代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的潜在新靶标，并阐释了相关机制，获得了靶向激活肝脏 A1R 治疗 MASH 候选中药小分子化合物。
近年来，全球范围内代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者不断增加，影响全世界超过四分之一的人口。MASH 是 MAFLD 的临床进展阶段，表现为明显的肝损伤、炎症浸润和肝纤维化，针对 MASH 的治疗是逆转 MAFLD 的关键窗口期。A1R 属于 G 蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，主要分布在中枢神经系统和外周器官。肝脏 A1R 在生理条件下表达较弱，以往研究表明肝脏 A1R 信号异常与酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝内胆汁淤积等肝病密切相关。然而，肝脏 A1R 在 MAFLD 中的确切作用和机制仍不清楚。
本研究首先利用肝脏 A1R 敲除和过表达的小鼠，证实肝脏 A1R 的激活具有治疗 MAFLD 的作用，尤其是 MASH。机制上，证实肝脏 A1R 的激活减少 SCAP 与 PKAc 的直接结合，增加 SCAP-SQSTM1 复合物的形成，后者增加 SCAP 在溶酶体中的降解，减少其在高尔基体上的锚定，从而抑制 SREBP1c/2 的成熟，最终抑制肝细胞内脂肪酸从头合成和炎症反应。进一步地，利用临床肝穿 MASH 样本，揭示 MASH 患者肝脏 A1R 表达上调是机体应对 MAFLD 进展产生的有限的适应性防御。
最后，基于对肝脏 A1R 功能的研究，利用分子对接技术，构建针对 A1R 激活的小分子化合物体外筛选系统，从数千种天然化合物库中筛选获得数种能够高效激活肝细胞膜上 A1R 的小分子化合物，并完成了体内外的药效学评价。其中，最具代表性的是来源于中药知母中的活性化合物 Timosaponin AⅢ (TA3)，并在体内外模型中证实了 TA3 的 MASH 治疗作用，而在肝脏 A1R 特异性敲除小鼠和细胞模型中，TA3 则失去 MASH 治疗作用，表明肝脏 A1R 可能是其治疗 MASH 的关键靶标。
感染性疾病精准医学研究与转化重点实验室于 2023 年 1 月正式获批成立。实验室依托湖州市中心医院感染学科进行建设，以发展感染性疾病和慢性肝病的精准研究与转化为核心，助力湖州市感染性疾病和慢性肝病的精准诊断和治疗。
参考文献：
Zhu W, Hong Y, Tong Z, He X, Li Y, Wang H, Gao X, Song P, Zhang X, Wu X, Tan Z, Huang W, Liu Z, Bao Y, Ma J, Zheng N, Xie C, Ke X, Zhou W, Jia W, Li M, Zhong J, Sheng L, Li H. Activation of hepatic adenosine A1 receptor ameliorates MASH via inhibiting SREBPs maturation. Cell Rep Med. 2024 Mar 19;5(3):101477. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101477IF: 14.3 Q1. Erratum in: Cell Rep Med. 2024 Apr 24;:101563. PMID: 38508143; PMCID: PMC10983109.
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