2023 年 12 月，金女士（化名）的先生代表全家专程回了趟浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心，这是浙大邵逸夫医院生殖医学中心第一例单精子做单基因病的三代试管，在生殖医学中心的努力下，这个宝宝从似乎是「命中注定」的遗传病中逃脱，呱呱坠地并茁壮成长。这是怎么做到的呢？
这是怎么了？
接连两个孩子，都因一种怪病离去
2006 年，金女士自然怀孕并顺利生下一个健康的男宝宝。然而，幸福持续得有些短暂。宝宝出生 8 个月左右，开始出现点头、弯腰、抬腿伴哭叫的症状，且哭叫的发作次数越来越多，最终在儿童医院被诊断为苯丙酮尿症。后续的治疗效果并不理想，不到两岁，小朋友就遗憾地离开了这个世界。
2011 年，金女士再度自然怀孕。这次，夫妇二人吸取教训，选择了做产前诊断检查。可 25% 的厄运，却再次在这个家庭降临，羊水检测结果提示：这一次，胎儿依然是苯丙酮尿症患儿。
原来，虽然金女士夫妇都拥有健康的体魄，但均是隐性 PAH 变异基因携带者，胎儿不幸携带了父母双方的 PAH 基因致病变异。接踵而至的打击让这个渴望着新生命的小家庭充斥着压抑和绝望。
什么是苯丙酮尿症？
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传病。患儿无论男女，分别从健康的隐性基因携带者父母身上各获得一条携带了致病基因的染色体。
苯丙酮尿症是由于 PAH 基因发生了异常，导致患儿体内的苯丙氨酸无法正常代谢，苯丙氨酸及酮酸蓄积，并从尿液大量排出，使得尿液和汗液有特殊鼠尿臭味。
苯丙氨酸
人体必需氨基酸之一，大量存在于高蛋白食品中，如牛奶、鱼肉和豆制品等。从日常食物中获取的苯丙氨酸，将大量积累在苯丙酮尿症患儿体内，并缺乏正常代谢产物，造成患儿智力低下，毛发、皮肤和虹膜色素减退。苯丙氨酸患者需要特殊饮食，将终生与美食无缘。
还有希望吗？
常规检测方式不管用
这项技术成为「救命稻草」
2018 年 3 月，金女士夫妇首次来到浙大邵逸夫医院生殖遗传咨询门诊，虽然此前夫妻俩已经辗转多家医院，充分了解了胚胎植入前遗传学检测技术（PGT-M，俗称「第三代试管婴儿技术」），但由于无先证者样本、无父母样本，以及女方携带的 PAH 基因变异类型具有特殊性，相对于常规 PGT-M，这个家庭将承担更多风险。因此，夫妇俩迟迟不敢下决心。
知其原委后，童晓嵋主任带领的生殖遗传团队的医生给金女士夫妇做了详尽的咨询和解答。
医师科普：什么是 PGT-M？适用于什么人群？
胚胎植入前单基因遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing for Monogenic, PGT-M），指的是通过对胚胎进行遗传学检测，选择没有疾病表型的胚胎移植，阻断疾病向子代传递。
PGT-M 适合已明确基因诊断的单基因患者，或是双方为已明确的单基因致病变异携带者。
结合这个家系的特殊情况，生殖遗传团队首先扩大了女方家系位点验证，试图通过其他家系成员完成 SNP 单体型构建。但是，尝试还是失败了，所检测 5 名家系成员均未携带该致病变异，金女士几乎是家系检测范围中的孤例，其所携带的 PAH 基因变异类型为大片段缺失。
鉴于目前二代测序技术的局限性，暂无法通过极体或胚胎来构建女方单体型。在和夫妻俩充分交流后，团队制定了基于男方单精子 SNP 单体型的 PGT-M 流程，以便排除掉携带男方致病基因的胚胎：
01 以单精子作为连锁分析的依据，首先构建男方单体型；
02 筛选不携带男方致病变异的胚胎；
03 通过流产物或羊水遗传信息构建女方单体型，对剩余胚胎进行女方致病变异分析。
并且告知夫妻俩，通过这样方案筛选的「可移植胚胎」，依然存在 50% 携带女方致病变异的风险。夫妻俩在充分考虑以后表示接受移植。
医师科普：什么是单精子 SNP 单体型的 PGT-M？
鉴于目前技术的局限性，为了提高检测准确性、降低治疗风险，临床上同时进行胚胎致病位点验证和单核苷酸多态性连锁分析（即「SNP 单体型构建」）。常规的 SNP 单体型构建，一般通过检测完整家系成员样本完成，也就是邵逸夫医院生殖遗传团队最初针对金女士家系成员所进行的尝试。
而「单精子 SNP 单体型构建」，顾名思义，则是通过男性精子直接扩增测序来构建的，主要适合于无先证者样本，或无受累家系成员的男性单基因病患者或男性携带者。
成功阻断遗传病！
将疾病扼杀在胚胎阶段
健康新生命终于到来
俗话说「万事开头难」，从前期努力获取先证者样本信息、和双方家系成员沟通、家系样本获取……再到最终方案的制定、预实验的推进、囊胚的培养和检测，历经了多番艰难险阻，所幸苦尽甘来，后面的「故事」充满了好运和惊喜。
先对男方的 6 枚精子进行了单细胞扩增并分别对 PAH 基因测序，结果显示精子 1 携带野生型等位基因，精子 2 携带突变型等位基因（也就是致病变异），成功构建男方致病单体型。由于 38 岁的金女士属于高龄女性，经过生殖团队对其卵巢功能等的充分评估，在遗传和胚胎实验室的共同努力下，借助试管婴儿技术成功获得 3 枚囊胚，经检测，其中一枚囊胚为可移植胚胎（不携带男方致病变异且拷贝数正常）。
经夫妇双方充分知情同意，金女士顺利移植了这枚囊胚，并成功妊娠。妊娠中期，在忐忑不安中迎来了羊水穿刺（产前诊断），可喜的是——羊水结果提示该胎儿既不携带爸爸的变异（与 PGT-M 结果一致），也不携带妈妈的致病变异。夫妇两悬着的心终于安定，不过生殖医学团队仍不敢放松警惕，时刻关注着宝宝的生长发育，期待着宝宝的健康出生。
2021 年 9 月，金女士足月分娩了一名 6 斤 7 两左右的女婴，新生儿筛查结果显示宝宝一切正常。这也意味着浙大邵逸夫医院第一例基于单精子 SNP 单体型的 PGT-M 宝宝顺利出生了！这是生殖医学中心首次利用单精子 SNP 单体型 PGT-M 技术，成功阻断单基因病家系致病基因的传递。
俗话说「将问题扼杀在摇篮中」，而浙大邵逸夫医院生殖医学中心更是进一步实现了「将疾病扼杀在胚胎阶段」的美好愿景，这就是医学给一个家庭、一个生命带来的力量与曙光。
根据方案的第三步，我们通过羊水细胞对女方致病基因变异位点进行遗传连锁分析，对剩余两枚囊胚进行了检测：其中一枚携带男方致病变异、但不携带女方致病变异的携带者胚胎，可选择移植；另一枚同时携带男方和母女方致病变异的致病性胚胎，不可移植。金女士夫妇表示有生育二胎意愿，要求保留可移植胚胎。于是，这枚囊胚宝宝就一直静静地沉睡在我们的生殖实验室，默默等待着金女士夫妇俩来接它回家，一家团圆。如今，时机已到，让我们一起期待金女士的下一个喜讯吧。
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