小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性程度极高的肿瘤，其发病率约占所有肺癌 15% 左右，在全球范围内 SCLC 每年约新发 25 万人，死亡约 20 万人，严重影响人类的生命健康。SCLC 是一种神经内分泌肿瘤，具有生长速度快，分化程度低，在早期极易发生局部或远处转移，初始治疗敏感，但极易形成复发耐药等特征，进而造成 SCLC 患者预后极差，5 年生存率不足 5%。
目前，早期 SCLC 患者的治疗方式以手术联合化疗为主，中晚期 SCLC 患者的主要治疗方式以放化疗或联合免疫治疗为主，缺乏其他有效的治疗方式。该现状与人们对 SCLC 缺乏深入的认识密切相关。
基于上述背景，上海市肺科医院张鹏教授团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员团队、高大明研究员团队合作，从多组学角度深入解析了 SCLC 的分子特征，探索 SCLC 的分子分型及其潜在治疗方案，期望为 SCLC 的治疗提供新的思路。2024 年 1 月 5 日，国际顶级学术期刊 Cell 在线发表该论文，题为「Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies」。
在该研究中，研究者解析了 SCLC 患者基因组学、转录组学和蛋白组学特征；发现了与 SCLC 患者预后密切相关的蛋白 HMGB3，生物学实验进一步证实 HMGB3 通过转录调控细胞连接 (cell-junction) 相关基因表达促进小细胞肺癌的细胞迁移。结合多组学数据及临床试验数据，研究者还发现了 SCLC 的 ZFHX3 突变与免疫细胞浸润水平升高密切相关，并提出 ZFHX3 突变或可作为预测 SCLC 患者免疫治疗疗效的分子标志物。
研究人员利用多组学数据基于非负矩阵分解算法将小细胞肺癌分为四个亚型（nmf1-4），系统表征了各亚型独特的分子特征并提出潜在治疗策略。其中，nmf1 为经典亚型，表现为增殖快、E2F 活性高、复制压力高，提示可能受益于基于顺铂+依托泊苷的一线化疗方案；nmf2 亚型肿瘤表现出显著升高的 DLL3 表达，提示可能受益于靶向 DLL3 的治疗方案；nmf3 亚型肿瘤在磷酸化蛋白质组层面表现出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的显著激活，提示可能受益于靶向 RTK 的治疗方案；nmf4 亚型患者表现出特异性升高的 MYC 表达及 MYC 通路激活，提示可能受益于极光激酶（AURK）抑制剂。
研究人员还建立了大规模的患者样本来源肿瘤的小鼠移植瘤（PDX）模型和人小细胞肺癌细胞系来源的小鼠移植瘤（CDX）模型，并对其进行基因组学和蛋白质组学整合分析，在进行类似的分子分型的基础上验证了基于临床样本分子分型的针对性治疗策略。
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