ASH2023 | 潘静主任：挑战复发难治血液肿瘤，全球化合作为患者带来新机遇

北京高博博仁医院

2023-12-12 11:47:51

从世界学术舞台到顶级学术期刊，从前沿靶点创新研究到序贯疗法实践应用，高博医疗集团（北京高博博仁医院）潘静主任团队在 CAR-T 细胞免疫疗法的探索与实践中持续精进，为众多复发难治血液肿瘤患者带来了新的治疗手段与生存获益，也向世界血液前沿不断贡献和交流中国经验与中国智慧。

近日，潘静主任先后参加了 2023 年国际免疫学大会（IUIS）、第 65 届美国血液学会（ASH）年会，通过多种形式的学术交流与展示，就当下血液肿瘤领域的热点与难点开展了深入的探讨。同时，潘静主任参与的一项国际多中心研究——EVOLVE 项目也在 ASH 亮相，该研究由美国国立卫生研究院（NIH）儿科肿瘤学分部 Nirali N. Shah, M.D 担任通讯作者，携手高博医疗集团潘静主任等全球共计 49 个研究团队共同开展。本篇带来该项多中心研究的访谈。

ASH2023 | 潘静主任：挑战复发难治血液肿瘤，全球化合作为患者带来新机遇 — 潘静主任与 Nirali N. Shah, M.D 在 ASH2023 现场

首先，能否请您简要介绍一下 EVOLVE 项目的背景？基于哪些考量，纳入了如此庞大的专家团队?

潘静主任： 谱系转换（LS）在白血病化疗、造血干细胞移植后发生的概率较小，而在免疫治疗后复发的患者群体中越来越多地被观察到。

对此现象，领域内早期的看法更偏向于与驱动疾病的基因有关，比如 MLL 基因重排白血病患者更容易发生抗原丢失导致的 LS。然而随着十几年来免疫治疗的开展，临床经验不断丰富，包括我们团队在内的许多专家都通过各自的相关研究发现，事实并非如此——LS 不特定发生在某一类基因突变的患者中，这一现象很可能和免疫治疗本身有关。

到底什么样的患者容易出现 LS？这个问题逐渐开始引起全球关注。我们团队既往在 CAR-T 治疗中有诸多探索登上 ASH 年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、IUIS 大会、欧洲血液学会（EHA）年会、亚太地区血液和骨髓移植大会（APBMT）等国际学术舞台，并在 The Lancet Oncology、Blood、Journa of Clinical Oncology 等权威学术期刊发表多项 CAR-T 治疗前沿成果，不仅在国际范围内开展了广泛的交流，凝聚了充分的共识，而且也特别关注 LS 现象，并对 CAR-T 治疗中的 LS 有了初步的案例积累。

当 Nirali N. Shah, M.D 在 NIH 的资助下着力探索 LS 这一难题时，他发起了国际研究倡议——EVOLVE 项目，并主动向包括我在内的全球多名活跃在血液肿瘤免疫治疗领域的研究者发出邀请。这次纳入 EVOLVE 项目的研究团队都深耕免疫治疗，或临床经验丰富，或基础研究深厚。合作者多年来互动不断的思想碰撞，对彼此学术研究的认可，以及对理论认知的一致，促成了这场全球化的合作与交流。

EVOLVE 项目的初步研究目标有哪些？

潘静主任： 既往的研究中，我们首先发现了两个基本信息：一是发生 LS 的患者不一定伴有 MLL 重排；二是发生转换前存在不同的谱系，包括 T 系和 B 系两类，后续均可转换为急性髓系白血病。

在 EVOLVE 项目中，我们纳入并总结在免疫治疗后发生 LS 的患者的关键信息，包括治疗前的生物学特征、治疗手段、发生 LS 的时间点、LS 发生后接受何种治疗、转归五个方面，进一步探索 LS 发生的特征及预后。同时，我们希望通过后续的深入探索，使研究成果最终能够指导临床决策，帮助临床医生在实践中更早地把可能发生 LS 的患者筛选出来，从而合理优化该群体的治疗方案。

因此，EVOLVE 项目的初步目标在于三点：第一，探究在免疫治疗后易发生 LS 的患者有什么特点，或者什么患者容易发生 LS；第二，深入探讨这一类患者发生 LS 的生物学机制；第三，我们临床上如何对可能发生 LS 的患者进行早期发现与干预，比如利用造血干细胞移植等，提高这类患者的疗效。

本次 ASH 年会上 EVOLVE 项目的初步探索成果发布，为急性白血病的诊疗、尤其是 CAR-T 治疗等免疫治疗的临床实践带来哪些新的启示？

潘静主任： 本次 EVOLVE 项目公布的初步成果分析了横跨 3 大洲、8 个国家相关案例的临床数据，通过对如此丰富数据进行分析以及各团队临床经验共享，提供了迄今为止最大的 LS 患者数据，也揭示了 LS 患者治疗结局不佳的现状。

事实上，当前免疫治疗后，患者仅进行随访而不干预治疗，其中约 40% 的患者能达到治愈。由于 LS 是一种预后不良的复发形式，开展这个项目更大的价值在于挖掘哪一类患者在免疫治疗后易发生 LS，当我们能够对这一类患者有充分的认识后，我们可以提早对这类患者进行干预治疗，从而使其能更早进入适合他们的治疗轨道，以获取更好的疗效。因此，我们可以期待这个项目在未来最终的研究结果，我相信它会带来更多的临床价值与意义。

随着本次 EVOLVE 项目在 ASH 的亮相，该项目未来还会聚焦哪些领域进行重点探索？您有哪些研究规划？

潘静主任：EVOLVE 项目目前还处于早期探索阶段，后续的探索会聚焦于全基因组测序数据等工作，深入剖析免疫治疗下 LS 背后的生物学分子机制，这将是我们后续研究的重点。

我们团队的研究将会在国际紧密合作的基础上，充分发挥临床优势，更加侧重于 CAR-T 的临床实践领域。未来我们将重点着力于三个关键问题：一，如何提高 B 系白血病的 CAR-T 治疗疗效，降低复发率；二，如何使 T 系白血病在 CAR-T 治疗后免于移植治疗；三，针对髓系白血病 CAR-T 疗法的优化升级开展进一步探索。

ASH2023 EVOLVE 项目摘要

摘要号 4202：EVOLVE 项目，一项评价 LS 的国际倡议：初步结果提示 LS 患者结局不佳

作者：Sara K. Silbert,M.D.1、Nirali N. Shah, M.D2（通讯），潘静 3，以及其他 46 名来自不同国家的研究人员

单位：【1】国家癌症研究所（NCI）儿童肿瘤学分部；【2】美国国立卫生研究院（NIH）儿科肿瘤学分部；【3】高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院；以及 EVOLVE 项目的其他 46 个研究机构

引言：LS 是指急性白血病从一种细胞谱系向另一种细胞谱系的转化 [如淋系（ALL）转化为髓系（AML）]。这种罕见现象不同于治疗诱导的恶性肿瘤（即 t-AML）和混合表型急性白血病（MPAL），在开展针对细胞表面抗原的靶向治疗后越来越多地被观察到。鉴于 LS 的诊断和治疗面临挑战，EVOLVE 项目应运而生，目的是在全球范围内识别免疫治疗后的 LS 病例。

方法： 研究人员广泛分发了该 IRB 豁免研究的方案和数据收集表，以在多个中心和癌症联盟中获取去识别化（deidentified）的 LS 病例信息。其中包括从 583 篇已发表的 LS 报告中收集数据，并联系了作者以获取更多信息。

在本次分析中，LS 被定义为出现细胞表面标志物，根据免疫表型将原发白血病重新分类为不同的谱系，包括与原发 ALL 同时出现的 AML 病例。「确诊」LS 病例包括保留原始细胞遗传学或分子畸变和/或克隆免疫球蛋白重排模式以确认克隆关系的病例。「疑似」LS 病例包括无法获得样本以确认克隆标记保留，但临床表现与 LS 一致的病例。如果免疫表型的转变是短暂的，则称为"过渡"。排除与原始诊断无关但与 t-AML 相符的新细胞遗传学异常病例。统计分析主要是描述性的。数据截止日期为 2023 年 7 月 26 日。

结果： 共识别 58 个病例，其中 19 个在既往发表文献中被提及。在 58 个病例中，11 个被排除在初步分析之外，包括：4 个 t-AML 病例，2 个 T-ALL 向 AML 转化病例，以及 5 个「过渡」病例。本研究共分析了横跨 3 大洲 8 个国家的 47 个 LS 病例，其中 43 个为「确诊」病例，4 个为「疑似」病例（图 1）。

这些病例中，有 36 例（76.6%）从 B-ALL 转变为 AML，11 例（23.4%）转变为 MPAL/双表型/谱系不明。其中两例在诊断时可能患有 MPAL，另外 1 例可能患有慢性髓性白血病。

初诊时的中位年龄为 8.4 岁（范围为 1 天-76.5 岁）；出现 LS 的中位年龄为 11.0 岁（范围 0.4-77.3 岁）。23 例（48.9%）为男性，19 例（40.4%）接受过干细胞移植（SCT）。基线细胞遗传学检查显示 27 例（57.4%）存在 KMT2A 重排。在提交数据的 23 例患者中，有 22 例存在基线髓系抗原共表达，但不同患者和抗原的表达程度差异很大。

患者在出现 LS 前最近接受的免疫治疗，有 23 例（48.9%）为 CAR-T 细胞治疗，24 例（51.1%）为贝林妥欧单抗。从最近的免疫治疗到出现 LS 的中位时间为 1.6 个月（范围，7 天-36.5 个月）。7 例（29.2%）接受贝林妥欧单抗治疗的患者在输注期间中出现 LS。LS 表现为孤立性骨髓复发 27 例（57.4%），孤立性中枢神经系统（CNS）复发 2 例（4.3%），孤立性非 CNS 髓外疾病 3 例（6.4%），合并复发 14 例（29.8%），未报道 1 例。

LS 的一线治疗方案为诱导化疗 31 例（66.0%），姑息治疗/不治疗 8 例（17.0%），替代治疗 8 例（17.0%）。35 例（74.5%）患者的一线治疗目标是诱导缓解。15 例（31.9%）达到完全缓解（CR），其中 2 例接受姑息治疗。

在所有患者中，8 例（17.0%）存活并处于缓解期，最长的从 LS 确诊至今已有 4.7 年；2 例（4.3%）存活并处于 LS 活动期，37 例（78.7%）死于 LS、原发疾病或 LS 治疗并发症（图 2）。在存活的 CR 患者（n = 8）中，7 例（87.5%）接受了 SCT 巩固治疗 LS，1 例八旬老年患者在接受 AML 靶向治疗后仍处于缓解期。