西藏阜康医院与中国科学院昆明动物研究所等单位合作揭示高原藏族人群的生育表型在低氧环境下的适应模式及其多基因调控机制

适合度是指某种基因型个体在一定环境条件下将其基因传递给后代的能力，其本质在于某种基因型个体的生育能力，是个体对环境适应能力的衡量指标。从进化的意义上，一个群体对环境的适应程度可以用适合度 (fitness) 来衡量，即通过个体成功繁殖数来定量表征。然而，对于人类群体来讲，由于世代时间长，直接计算后代数量通常是不可行的。所以，生殖适合度可以基于新生儿存活率、出生体重和发育状态来间接评估，这些都是与繁殖成功有因果关系的重要表型。

根据达尔文对「适应」(adaptation) 的定义，适应包括生存 (survival) 与生育 (reproduction) 两个方面的成功。青藏高原由于其高原缺氧环境而成为人类定居的最极端环境之一，世居高原的藏族居民经过漫长的自然选择已经获得了对高原低氧环境的最优适合度，即与移居高原的平原汉族人群相比，世居高原的藏族居民在低氧环境中的生存能力与生育能力均呈现出适应优势。

对于藏族人群如何在高原环境下成功生存已经有大量的研究报道，特别是近十几年来西藏阜康医院与中国科学院昆明动物研究所、西藏大学、青海省高原医学科学研究院等单位合作在这一领域开展了持续性研究，系统揭示了藏族人群的适应优势主要是通过下调 EPAS1 的表达水平来维持高原环境下的正常生理功能。然而，有关藏族人群如何在高原环境下保持高生育力的研究还很少，藏族人群在高原低氧极端环境下成功繁衍后代并保持高生育力背后的生物学机制目前仍不甚清楚。

为了探究藏族人群生育表型在高原低氧环境下保持适应优势的遗传机制，西藏阜康医院与中国科学院昆明动物研究所宿兵团队等合作，对 2252 对高原藏族母亲和新生儿进行了系统的表型分析和全基因组关联分析。生理表型涵盖了 12 个与适合度相关的生育表型和 76 个母亲孕产期的生理表型。结果发现，与在同一高海拔地区 (3660 米的拉萨) 生育的汉族相比，藏族有更高的生殖适合度 (高约 25%)，表现为流产率更低，新生儿出生体重更高，胎儿发育更好。

全基因组关联分析的结果表明，藏族人群在高原环境下有更高适合度是多基因调控的结果。研究结果发现母亲和胎儿自身的适应优势在生育过程中都发挥了作用，并据此提出了一个新的理论模型，并利用 EPAS1 基因编辑小鼠在人工慢性低氧条件下的生殖适合度实验证明了该理论。

本项目通过藏族人群在高原环境下的生殖适合度表型和遗传相关性研究，首次揭示了高原低氧极端环境下人类生殖适合度的表型适应模式和遗传调控机制。首次在大样本人群上对生殖适合度进行了测量，证明了人类群体中已经发生和正在发生自然选择的生理表型。

该研究成果是该团队在高原人群对低氧极端环境的生理适应机制研究中取得的又一创新成果，不仅在理论上加深人们对高原适应与高原习服机制的理解，同时为进一步打造高原医学产业链，推进高原医学成果的转化应用提供技术支撑。该研究成果于 2023 年 8 月 28 日在线发表于 Cell 旗下综合性学术期刊 Current Biology。该研究得到了国家自然科学基金、西藏自治区重点研发与转化计划等经费的资助。