青年科学家李燕：坚持，就会看到不一样的风景

西安交通大学第一附属医院

2023-06-20 14:43:44

李燕，西安交大一附院脑科学研究中心实验室负责人、教授、博士生导师。获评陕西省杰出青年科学基金、陕西省「特支计划」科技创新领军人才。主编专著 4 部。以第一作者或通讯作者身份在 J Clin Invest、Mol Ther、Transl Psychiatry、Glia、iScience、J Biol Chem、Gut Microbes、Psychiatry Res、Cell Death Dis 等专业杂志发表论文 37 篇，其中影响因子大于 10 分的论文 7 篇，H-Index 30，主要研究结果被 F1000Prime、美国 NIH 基因治疗研究所等机构推荐。授权国家发明专利 4 项，主持国家自然科学基金 5 项（包括重大研究计划 1 项）。研究方向为儿童精神障碍的基础和临床研究。

与李燕教授约采访经历了一个漫长的过程，时间总是凑不到一起，一来她总是在忙：实验、授课、讲座、交流……二来她十分低调，总说不要宣传她个人，成绩是团队共同努力的结果。然而，她的成绩又是那么突出，头衔又是那么耀眼，我们都很好奇她的科研灵感从何而来，她的科研之路如何走过。在经过近两个小时的愉快访谈之后，我们看到了一个青年女科学家光环的背后，为科研付出的心血和努力，更看到了她一路走来的执着和坚守。

偶然中孕育着必然

十年前，李燕在将科研方向从分子生物学向神经科学转变的时候，她的博士导师著名分子生物学家药立波教授为了支持她的工作，送给她一种当时世界上最先克隆的基因敲除小鼠。导师告诉她敲除的基因原本在神经系统的表达量非常高，她可以研究看看。抱着试一试的态度，李燕与这只宝贵的「精灵鼠小弟」开启了朝夕相伴之路。每次更换垫料时，她发现完整基因的小鼠和基因敲除的小鼠表现有很大差异，相比正常基因小鼠，基因敲除小鼠总是表现地特别活跃，上蹿下跳，甚至经常会跳出笼子。带着疑问，她请教了自己的博士后导师熊利泽教授，导师告诉她，「你应当通过基因敲除小鼠的活动表现进而总结出它的行为表征，再来判断是不是与神经系统有关联。」受导师的启发，李燕开始对基因敲除小鼠进行了一系列行为学实验，最后发现基因敲除小鼠的核心行为表征突出表现为注意力不集中、多动、冲动、记忆力不好，而这些表征正是注意缺陷多动障碍（以下简称「ADHD」）的临床表现。这样的研究结果让李燕异常兴奋，「我也没想到，这样一个偶然的机会、偶然的发现，能为自己带来了今后为之努力的科研方向」。

ADHD 是一种儿童及青少年时期常见的神经行为发育障碍性疾病，全球发病率大约 5%-10%，患病人群中 50-60% 症状会迁延到青春期和成年期，主要表现为注意缺陷、多动和冲动等特点，并伴有学习困难、焦虑情绪和行为障碍。李燕将其总结为「三高一低」，即高发病、高犯罪、高自杀和低寿命。「ADHD 危害如此之大，给家庭和社会带来极大的精神压力和经济负担。我们做科学研究，不就是为了解决医学问题，守护生命健康。如果能解决 ADHD 这个难题，那将挽救多少个家庭！」李燕说到。带着锚定的科学问题，李燕废寝忘食，饿了就对付两口，困了就在办公室眯一会儿，实验室一待就是十几个小时，实验-失败-再实验，历经波折终于有了重大发现，原来导致小鼠出现一系列 ADHD 样行为和谷氨酸再摄取障碍有关系，谷氨酸在突触间隙堆积，使得基因敲除小鼠大脑的兴奋抑制平衡紊乱…。问题的关键终于找到，这让李燕看到了胜利的曙光。

「既然开始了，就不能停止，要持续深耕」，李燕说到做到。正是因为有了这份坚持，2017 年该研究成果第一次发表在国际顶级期刊 J Clin Invest 上，在国际上引起强烈反响。该研究是继 1957 年 ADHD 的多巴胺理论的重大突破，60 年后李燕和团队提出了 ADHD 的谷氨酸理论。

随着研究的深化，相关研究成果「Dexmedetomidine alleviates host ADHD-like behaviors by reshaping the gut microbiota and reducing gut-brain inflammation（右美托咪定（DEX）通过重塑肠道微生物和减少肠-脑轴炎症改善宿主 ADHD 样行为）」研究论文又发表在近日出版的精神疾病 Q1 区杂志 Psychiatry Research 上。文章探讨了右美托咪定（DEX）改善 ADHD 样行为的肠脑通讯机制，并挖掘出 DEX 这款「老药」在 ADHD 治疗中的潜在用途。她的研究成果不仅契合了当下最流行的肠道菌群研究，更具有强大的科研转化潜力。

做科研要心中有「人」

采访过程中，李燕感触最深的是，从过去在高校搞基础研究转向在医院从事医学科研，最重要的是转变思维方式，必须要树立临床研究的思维，就是带着临床问题搞科研，科研成果要在临床应用和转化，归根结底就要推动科研服务人的生命健康。

2021 年，在进行了充分的动物实验后，李燕认为开展 ADHD 人体研究的时机已经成熟。但 ADHD 的研究在国内还处于起步阶段，病例不少但科研样本严重不足。怎么办？李燕不等不靠，军人出身的她拿出不服输、重实干的精神，做出了一项重大决定，建立属于我们中国人自己的 ADHD 样本库。她主动找到交大一附院生物样本中心主任王亚文教授谈想法寻合作，两人一拍即合，王亚文教授表示全力支持。说干就干，她迅速联合西京医院、西安市儿童医院、交大一附院等多家 ADHD 治疗实力雄厚的医院，收集到 1000 多例宝贵的 ADHD 血液和粪便生物样本并进行保存，为进一步深入研究打下了坚实的基础。在她的努力下，国内第一个 ADHD 样本库诞生了。

「作为青年科研人员，要怀着以『亦余心之所善兮，虽九死其犹未悔』的决心，『惟进取也故日新』的信念，敢为人先，探索『无人区』」。李燕发现，目前临床上治疗 ADHD 的药物基本依赖于进口，用药成本高，花费大，患病家庭负担重，特别是很多儿童精神药物具有一些明显的副作用，比如长期服用可能「成瘾」。那有没有可能找到一条除药物以外的其他治疗途径呢？

一旦有了这个想法，李燕的脑海中总是挥之不去。为了找到新路径，她大量阅读中西方文献资料，终于在《黄帝内经》中找到了通过中医辩证理论给患儿施以针灸治疗的记载。受此启发，她主动联系陕西省中医药大学的王卫刚教授和西安市儿童医院的张婕主任，三方结合实例反复研究，融合中医辨证取穴理论和 ADHD 临床表征，通过经皮穴位电刺激（以下简称 TEAS）方法，刺激 6-12 岁 ADHD 患儿百会、太冲、太溪穴位以观察治疗效果。TEAS 治疗前后的近红外脑功能成像采集结果表明，TEAS 治疗 4 周后显著改善了 ADHD 儿童的临床症状，增加了前额叶皮层的含氧血红蛋白（HBO），而 HBO 水平与 ADHD 是直接相关的。

这种中西医结合突破性的研究思路产生的突破性研究成果，也是当时世界上第一个经皮穴位电刺激的临床随机对照研究，研究成果在精神病学领域 Q1 分区杂志 Translational Psychiatry 上发表后引起海外关注，2023 年 5 月 18 日, 在荷兰举办的第九届世界 ADHD 大会上，李燕向世界各国学者分享了该项研究成果，引起巨大反响，来自欧洲、美国、巴西的很多学者希望能与她展开进一步合作。李燕说，这只是开始的一小步，未来将继续致力于 TEAS 治疗 ADHD 患儿的研究，并希望通过医工结合的方式，研究一款便携式 TEAS 治疗设备，让更多 ADHD 患儿获益。

寂寞中的坚守格外美丽

李燕外表柔弱但内心刚强，用她自己的话说，就是不服输、拒绝「躺平」。当年高考时，她以 3 分之差与自己的第一志愿浙大擦肩而过。大学期间，李燕把所有的时间都用来学习，不想再给自己留下遗憾。报考硕士时，她抱着试试看的态度投考了第四军医大学著名的分子生物学家药立波教授，在众多考生中，药教授慧眼识珠选中了她，从此李燕身着戎装开始新的奋斗征程。

在顺利地经过硕士、博士、海外博士后的历练后，李燕也顺理成章地获批了高级职称，人生似乎进入了平稳阶段。然而，在李燕的心里，她不愿躺在舒适区，奋斗的人生才精彩。为了在新的科研方向上寻求突破，经过认真的思考，李燕选择来到交大一附院继续自己的科研事业。

初到医院，新的环境意味着新的开始，从实验室的装修改造到仪器设备的招标采购，大大小小她都亲力亲为。李燕开玩笑说，自己当初怎么也没想到来了还要当「包工头」，不过这个过程也很好地锻炼了自己，不仅学会了与各个职能部门沟通协调，更是收获了建成心仪实验室的成就感满足感。如今，脑科学研究中心在李燕的带领下，已经发展为由神经内科、神经外科、精神心理卫生科、麻醉手术部和影像科共建的神经科学实验平台，拥有 100 余位专职科研人员从事脑科学相关研究工作。

在困难中发现问题，在瓶颈中解决难题，是李燕坚持科学研究的长久动力。在进行 ADHD 研究中，李燕发现有一种「肽」物质对治疗 ADHD 有一定效果，她的团队运用各种各样 ADHD 动物模型测试肽的效果，但是只对一半的小鼠有效果，另一半并不敏感。为了搞清这个问题，李燕专门请教临床专家，专家说临床上 ADHD 患儿合并肠道症状的非常多，是否考虑一下肠道菌群的因素。于是，李燕带领团队反复验证，发现敏感小鼠肠道菌群和不敏感小鼠的肠道菌群在组成上有很大的区别。为了确认肠道菌群和 ADHD 症状的关系，李燕与深耕脑肠轴研究领域多年的马现仓、朱峰教授团队以及西京医院孙新教授团队多次进行深入交流，他们互相分享数据，共同探讨试验方法。功夫不负有心人，2022 年，相关研究成果顺利发表在肠道微生物学顶级期刊 Gut Microbes 上。该项研究绘制了国内 ADHD 患儿和健康对照儿童肠道菌宏基因组特征谱，揭示了 ADHD 及其不同亚型患儿的肠道菌群特征。动物实验结果表明，补充 ADHD 患儿缺乏的卵形拟杆菌有助于改善宿主认知障碍。基于这项研究，李燕将着力于开发功能性益生菌，用于 ADHD 的治疗，加快基础向临床的转化应用。谈到未来的计划，李燕希望可以联合更多精神领域的专家，破解儿童及青少年精神障碍领域的世纪难题。