生两个孩子均辨不出男女？如何避免性发育异常？

1 月 31 日头条新闻报道，福建卫生报公布一对夫妻，13 年前与妻子产下一胎，发现孩子性别难辨。几年后第二个孩子出生，遇到相同情况。辗转多家医院就诊，确诊为先天性肾上腺皮质增生症，是一种常染色体隐性遗传病。最终，医生通过手术助两姐妹恢复正常。

本话题引起网民的热议。其实，性发育异常很常见，种类也很多，大家热议的这本病例只是其中的一种。借此机会写篇短文，给大家简单科普一下。

性发育常是性别决定与性别分化异常的一组疾病，表现为遗传性别、性腺性别及表型性别的异常及不一致。性发育异常的表现有显著的差异性及高度的遗传异质性。性发育异常分为性染色体性别异常（性染色体异常）、46，XY 性发育异常（主要是睾丸分化发育异常及雄激素合成与利用障碍）、46，XX 性发育异常及肾上腺内分泌异常等四大类。下面介绍几种常见的性发育异常。

一、雄激素不敏感综合征（AIS）  

该病是一种 X 染色体连锁隐性遗传病，由母亲遗传给男孩发病。致病基因是雄激素受体基因（AR）突变，导致男性个体性发育有关的靶组织或靶细胞对雄激素没有反应或不敏感，引起男性假两性畸形。有的个体对雄激素完全没有反应（CAIS），有的是部分反应（PAIS），有的是轻微反应（MAIS）。

该病的关键知识点如下：

1. 染色体核型是 46，XY。

2. 出生时女性外阴，按女孩抚养，性格、爱好为女性。

3. 腹股沟区或阴唇处可触及包块。

4. 有睾丸，无子宫，无卵巢；原发性闭经。

5. 基因检查为雄激素受体基因 AR 突变。

6. 无有效治疗方法，根据具体病情及本人、家长意见，选择决定性别及治疗方案。
7. 预防，惟一办法是产前诊断（羊水穿刺检查）。

二、5α-还原酶 2 型缺陷症  

该病是一种常染色体隐性遗传性疾病，是由 5α-还原酶 2 型的 SRD5A2 基因缺陷，导致 5α-还原酶 2 型酶活性完全或部分缺失，使睾酮不能转化为与雄激素结合能力更强、生物活性更高的双氢睾酮，引发了 46，XY 性发育异常。

该病的关键知识点如下：

1. 染色体核型为 46，XY；SRY 基因阳性。

2. 出生时外生殖器呈女性表型，多以女性性别抚养；青春期后出现男性青春发育。

3. 患儿的性格与性意识差异很大，多数为男性意识。

4. 因为睾酮与雄激素受体仍然能与雄激素受体结合，故睾丸发育不受影响，有附睾、输精管与精囊腺。

5. 幼年时性激素诊断较为困难。

6. 基因检查为 SRD5A2 基因缺陷。

7. 预防，患儿的父母要做基因检查；第三代试管婴儿技术可规避该病遗传。

三、Denys-Drash 综合征及 Frasier 综合征  

Denys-Drash 综合征及 Frasier 综合征为一种常染色体显性遗传性疾病。突变基因是 WT1。在胚胎发育中，肾及睾丸都是由中胚层的间介中胚层发育而来。WT1 基因的突变可导致间介中胚层起源的肾及睾丸发育异常。Denys-Drash 综合征（DDS）的临床表现是弥漫性系膜硬化症为特征的肾病综合征伴男性假两性畸形及肾母细胞瘤。Frasier 综合征（FS）的临床表现慢性进展的肾病、男性假两性畸形及性腺肿瘤为特征。

该病的主要知识点如下：

1. 男性假两性畸形及进行性肾功能异常。

2. 染色体核型为 46.XY。

3.FS 多为女性外阴；DDS 可无出生后外生殖器异常。

4. 有的有双睾丸，有的有幼稚子宫。

5. 基因检查是 WT1 基因突变。

6. 无有效治疗方法。

7. 两种综合征很难活到生育年龄；轻症者可活到生育年龄，有 50% 的概率遗传给后代。

四、苗勒管永存综合征（PMDS）  

PMDS 是一种常染色体隐性遗传性疾病。其致病性基因是抗苗勒管激素基因（AMH）突变（I 型）或抗苗勒管激素受体基因（AMHR）突变（II 型），导致了苗勒管永存综合征。

在胚胎发育中，胚胎早期体内有两套生殖管道：中肾管及苗勒管。如果胚胎染色体核型是 46，XY，则发育为睾丸。睾丸内的有一种细胞叫支持细胞，其分泌一种激素叫苗勒管抑制激素，抑制苗勒管的发育。所以男性在雄激素的作用下，中肾管发育为附睾、输精管，苗勒管退化。如果胚胎染色体核型为 46，XX，生殖腺为卵巢，体内无雄激素，中肾管退化；苗勒管发育为输卵管与子宫。如果 AMH 基因或 AMHR 基因突变，可导致 I 型或 II 型苗勒管永存综合征。

该病的主要知识点如下：

1. 一般睾丸发育正常，有正常的生殖管道及男性表现，但体内有输卵管、子宫；有隐睾及腹股沟疝，在腹股沟可见睾丸。

2. 分型

I 型：男性型，占 80%-90%，也称腹股沟斜疝型。腹股沟疝内为子宫及同侧输卵管，最常见。

II 型：为女性型：触及不到双侧睾丸。双侧睾丸包埋于子宫阔韧带中，位置与卵巢相似。

3. 患儿临床表现无特异性。性心理及生殖能力表现为男性。

4. 基因检查，突变基因是 AMH 或 AMHR。

5.AMH 检查，有助于早期诊断。

6. 治疗的重点是对残留苗勒管结构及异位睾丸的处理。

7. 隐睾有癌变的可能，手术后要注意随访。

五、Swyer 综合征

Swyer 综合征是 46，XY 完全性性腺发育不良，是胚胎早期睾丸退化所导致的疾病。分为完全性性腺发有不良及部分性性腺发育不良。患者的染色体核型为 46，XY，女性外生殖器，有子宫、输卵管及条索状性腺组织。部分（10%-15%）是 SRY 突变所致。目前尚未发现明确的致病基因，有关的基因有 SOX9、SF-1、WT1、CBX2、DHH 及 MAP3KI 等基因。

该综合征的主要知识点如下：

1. 染色体核型为 6，XY，女性外生殖器。有子宫及输卵管，无功能。

2. 临床诊断需要做血清性激素检查及腹部、盆腔超声检查。

3. 基因检查，以便排除其他性发育异常。

4. 遗传咨询时要考虑多基因遗传，尤其是环境因素等。

5. 部分性腺发育不良患儿常有外生殖器模糊、有尿道下裂、小阴茎。常伴有隐睾，无子宫及输卵管

6. 手术切除体内条索样性腺组织，以防癌变。

7. 激素治疗是主要方法。