从一例罕见的 BPDCN 病例，看精准诊断和造血干细胞移植的关键应用（下）

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种非常罕见的血液系统恶性肿瘤，临床进程呈高度侵袭性，预后差。BPDCN 患者即使通过化疗获得完全缓解（CR），也常在短时间内复发，是临床面临的棘手问题。

近日，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院疑难病例讨论会上分享了一例罕见的 BPDCN 病例，专家团队从临床诊断和治疗的难点出发，梳理诊疗思路，分享实践经验。在上期内容中，该例患者的诊断已明确。本期我们将跟随高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任的步伐，看造血干细胞移植如何成功治疗罕见的 BPDCN。

治疗前情况回顾与分析

患儿男，4 岁，因「发现左侧额顶部肿块 3 月余」入我院，目前明确诊断为 BPDCN。

入院完善其他特殊检查如下：

骨髓形态：增生明显活跃，粒系比例偏低，余未见异常；

骨髓流式免疫分型：见 0.32% 的浆细胞样树突状细胞（pDC），未见明显异常表达，其余细胞群未见明显异常表型；

骨髓活检病理：未见肿瘤细胞累及；

骨髓染色体核型：46，XY[20]；

骨髓 58 种融合基因筛查：未检出；

额部病理组织送血液肿瘤相关基因：检测到 ZRSR2、BCOR、NUDT15、CYP2C19 变异，未检出与靶向用药相关的基因变异；

脑脊液未见异常。

Q：该患儿的分子检测结果为临床认识和治疗 BPDCN 带来哪些指导？ 

郑勤龙主任（高博诊断中心）：患儿检出 ZRSR2、BCOR、NUDT15、CYP2C19 基因突变，其中 ZRSR2 和 BCOR 基因均位于 X 染色体，发生胚系突变的男性患者往往难以存活，发生体系突变导致 BPDCN 也多见于男性。

在治疗方案的选择上，伴 BCOR 变异者通常对髓系化疗方案不敏感，容易产生耐药，且预后往往更差；同时，NUDT15、CYP2C19 变异会降低药物的代谢速率，因此对于变异者而言，常规剂量的化疗药物毒性会相对增加。

因此，患者的诱导化疗应根据基因变异的特征调整治疗方案，为了进一步改善患者预后，化疗后尝试造血干细胞移植有望获得更好的生存获益，且整个治疗过程中应把控好药物剂量，兼顾治疗的疗效与安全性。

治疗经过

6 次化疗顺利实现 CR1

在分子诊断的指导下，我们为这例 BPDCN 患儿制定了以急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗方案为主的治疗策略。患儿序贯完成了 VDLP 方案、CAM 方案、高危 1 方案、高危 2 方案、HR-3 方案、高危 1 方案共 6 次化疗。治疗期间曾出现淋巴结和中枢神经系统受累，经过化疗后最终达到第二次完全缓解（CR2）。

Q：结合已有的文献报道，BPDCN 患者的化疗有哪些要点和难点？

宋艳智医生——高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院： BPDCN 发病率低，容易被误诊。大多数 BPDCN 患者有皮肤受累症状，因此对于有累及皮肤的恶性血液病患者，血液科医生应注意考虑到该病。大多数患者可通过正规化疗缓解，化疗方案可采用急性淋巴细胞白血病的方案、急性髓系白血病的方案，大剂量甲氨蝶呤+门冬酰胺酶的方案和淋巴瘤的方案。除了淋巴瘤的方案完全缓解率偏低，其他三种方案能使大多数患者完全缓解。

缓解后应尽可能在 CR1 时做异基因造血干细胞移植，化疗不能使该病治愈。CR1 接受移植的患者长期生存率在 70% 左右。总结一下，BPDCN 的治疗的关键在于选用合适的化疗方案达到 CR1 后，尽早行异基因造血干细胞移植。

造血干细胞移植实现持续缓解

BPDCN 复发率高，近年来许多研究表明，患者一线治疗达到 CR1 后行造血干细胞移植能够有效延长 BPDCN 患者的生存期。该例患儿经化疗达到 CR1 后，在强化治疗期间又出现中枢神经系统的侵犯，经化疗联合鞘注达到 CR2。我们为其进行了充分的移植前评估，除了一般状况、血常规、生化、心脏彩超、心电图、胸部 CT、HLA 抗体等指标外，患儿连续 7 次脑脊液流式阴性，骨髓为缓解状态。

考虑患儿分子诊断显示 NUDT15、CYP2C19 变异，且为低体重儿，我们采用了减低毒性的清髓方案。2020 年 7 月底，患儿接受了非血缘 HLA 10/10 相合造血干细胞移植（血型 B+供 AB+），白细胞第 13 天植活，血小板第 11 天植活。移植后 1 个月评估为 CR 状态，骨髓及外周血嵌合率均为完全供者型。

移植后 10 个月停用免疫抑制剂，患儿曾发生 I 度急性 GVHD，未发生慢性 GVHD。目前已随访近 2 年，患儿持续 CR 状态，回归了正常的生活。

Q：目前对于 BPDCN 患者采用何种移植方式和预处理方案并没有统一的建议，对于该例患者儿的移植方案制定，我们主要考量了哪些要点？

吴彤主任：BPDCN 是一种罕见的、侵袭性的血液肿瘤。目前的观点是采用化疗达到 CR 后进行异基因造血干细胞移植，可明显提高无病生存率。由于 BPDCN 具有高侵袭性，易出现皮肤及中枢神经系统受累，因此应该采用清髓方案。该患儿的肿瘤细胞具有 ZRSR2 和 BCOR 基因变异，前者为体细胞基因变异，后者为胚系基因变异（来自母亲），而父亲也具有较多的肿瘤遗传易感基因变异，且患儿无兄弟姐妹，因此我们选择了 HLA 相合的非血缘供者。

经过减低毒性的清髓预处理及非血缘移植，患儿造血重建顺利，移植后合并症少且轻，较早地停用免疫抑制剂。目前为移植后近 2 年，持续 CR，生活质量好。

小结

精准诊断和造血干细胞移植在该例 BPDCN 患儿的诊疗中发挥了关键作用，提示早期准确诊断 BPDCN，并在化疗达到 CR1 后及时采取合适的造血干细胞移植方案，可能是改善预后的关键。

参考文献

[1] Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995; 9(10):1783-1786. PMID: 7564526.

[2] WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymohoid Tissues, 4th edition. Lyon,2017.