白血病一次移植后复发要不要二次移植？如何应对排异反应？

造血干细胞移植后的三大并发症主要是感染、移植物抗宿主病（GVHD）和移植后复发，其中「复发」一直是患友和家属朋友们非常关心的问题。

白血病患友一次移植后复发，到底要不要二次移植？移植后的排异反应又该如何应对？本文中，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院移植科李智慧副主任医师，为大家进行详细解答。

一次移植后复发，是不是应该二次移植？

Q1：T 淋巴母细胞白血病第一次异体移植半年后复发，做完 CD7 CAR-T 后再次复发需要二次移植，但身体条件不是很好，血象一直没有恢复。这种情况是否可以做二次移植？二次移植的成功率是多少？

李智慧主任：这个问题是很多 T 系患者的一个共性问题。对于急性淋巴细胞白血病，T 系比 B 系治疗难度要大，复发率会更高一些。患者复发后做了 CD7 C-ART，血象没有恢复的最大原因，可能是供者 CD7 CAR-T 导致骨髓受抑制，血象不恢复。血象长期不恢复，则长期粒缺面临感染风险，体质会进一步下降，很难恢复。

我在 2021 年 12 月参加美国血液学年会 ASH，发表了一篇大会摘要，题目就是《供者 CD7 CAR-T 细胞桥接异基因造血干细胞移植治疗难治/复发性 T 系急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤的研究》。我们观察了 12 位 CD7 CAR-T 后桥接异基因造血干细胞移植的患者，12 位患者中有 10 位患者在 CAR-T 之后造血都无法恢复，不能够摆脱长期输血依赖。尤其是长期粒缺免疫力低下，面临的最大的问题就是感染，包括细菌、真菌感染和病毒感染，所以需要二次移植来彻底解决造血重建和免疫重建的问题。

关于二次移植的成功率，根据目前我们的统计：1 年内总生存率是 80% 左右，无病生存率是 73%。所以 CD7 CAR-T 后桥接异基因造血干细胞移植对于复发难治的 T 系患者，是一个巨大的福音。

Q2：急性 T 淋巴细胞白血病移植复发后，CAR-T 疗效怎么样？CAR-T 后还需要移植吗？第一次是无关供体移植全相合，第二次准备用姐姐的半相合做移植，是否有什么影响？

李智慧主任：移植后复发，准备做 T 系 CAR-T，首先要明确肿瘤细胞的抗原表达，目前我们中心可以做的 T 系肿瘤靶点有 CD4、CD5 和 CD7。

对于移植后复发的患者，做完 CAR-T 是否需要移植，这需要看血象的恢复情况。如果 CAR-T 后病情缓解，血象恢复则不需要二次移植；如果血象不恢复可以考虑输注供者纯化 CD34 细胞恢复造血，如果仍不恢复造血，可能就需要二次移植重建造血。

针对非血缘和单倍体的移植，目前移植技术已经非常成熟，两种移植术后并发症的发生率并没有显著性差异。

Q3：慢性粒细胞白血病 2019 年移植，当前白血病继发骨髓纤维化，这种情况后续有哪些治疗方案？是不是为了生存，必须再做一次造血干细胞移植？

李智慧主任：慢性粒细胞白血病（CML）通常伴随着 BCR/ABL 基因突变，目前有 TKI 类抑制剂，比如伊马替尼、达沙替尼、氟马替尼、普纳替尼还有奥雷巴替尼。患者口服 TKI 类抑制剂后 CML 的缓解率、长期生存率都非常高，大多数患者都不需要做移植。

该患者移植后复发合并骨髓纤维化，首先需要重新评估一下目前的疾病状况，是否存在免疫逃逸和新的克隆演变，以及 ABL 激酶区结构域是否存在耐药突变。如果经过再次骨穿，查出有预后不好的融合基因和突变基因，这些都是需要做异基因造血干细胞移植的指征，需要移植来治愈。

如何有效应对移植后的排异反应？

Q1：急性髓系白血病，2019 年做的移植。当前气喘、咳嗽，医生说是移植后的肺部综合征，想知道是什么原因造成的，该怎么处理？

李智慧主任：移植后的患者发生呼吸道的症状，要考虑是否存在感染、过敏或是肺部排异等多种因素。首先要排除感染的原因，如果确定是感染造成的，就要抗感染治疗。另外排除是否对花粉、尘螨等过敏，需要对症抗过敏治疗。如果排除上述因素之后，就要是肺部排异的因素。如果说是由于肺部 GVHD 造成的症状，需要调整免疫抑制剂，国际上目前比较推崇的是 FAM 方案——包括鼻吸类激素，比如布地奈德鼻吸剂，另外加上阿奇霉素和孟鲁司特钠。

如果患者出现咳嗽、气喘现象，要积极联系主治医生做相关的检查明确原因，然后采取科学的方案治疗。

Q2：急性髓系白血病 M2，2019 年做的移植。从移植一年开始碱性磷酸酶就缓慢升高，最近比正常值高出 60，想知道是什么原因导致的？

李智慧主任：碱性磷酸酶（ALP 或 AKP）是广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织经肝脏向胆外排出的一种酶。临床上测定碱性磷酸酶，用于骨骼和肝胆系统疾病的诊断以及鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴别诊断。如果这个指标比较高，可能有以下几个方面的原因：

首先是肝胆系统疾病，是否存在慢性肝炎或者肝硬化的情况，或者移植后出现了慢性肝脏排异反应。

其次，某些药物也会导致碱性磷酸酶的升高，比如红霉素、克拉霉素，还有一些巴比妥类的药物。但药物导致的指标升高，一般都是可逆的。当患者把药物停了以后，碱性磷酸酶就会恢复到正常，不用太担心。

另外，有些生理性原因也会导致碱性磷酸酶的升高，这种情况常见于儿童。比如儿童在骨骼发育的期间，骨组织中的碱性磷酸酶就很活跃，做检查时就会测到这个指标比正常值可能偏高。一般而言，在正常值上限的两倍以内，可以动态随诊观察。

Q3：急性髓系白血病 M2，2018 年 9 月做的移植。现在还有口腔排异，手上的皮肤排异、硬皮症、手掌指关节活动受限，眼睛特别干涩……这些症状已经持续很长时间。这些症状产生的原因是什么？怎样应对？

李智慧主任：移植后慢性排异，可以表现为口腔溃疡、眼干、口干、皮肤毛发粗糙，关节、筋膜僵硬挛缩，指掌关节活动受限。移植后慢性排异的产生与 B 细胞功能亢进有关，可以检查免疫球蛋白、细胞因子、铁蛋白升高、sCD25 等指标进行判断。如果症状较重影响生活质量，需要全身给予免疫抑制剂治疗。

Q4：急性 B 淋巴细胞白血病，移植后 5 个月了，舌头反应比较大，身上也有像癣一样的一片一片的，体重一直在下降，应该怎么办？

李智慧主任：综合上述这些临床表现，主要是考虑慢性 GVHD（就是慢性排异）反应：口腔或者舌面溃疡，皮肤苔藓样变，体重下降，需要根据慢排的情况，咨询移植医生是否需要调整免疫抑制剂。