吴彤主任：遗传易感基因对异基因造血干细胞移植结果的影响

为什么采用相同的移植方案，有些患者就非常顺利，而有些患者则合并症频发，造成这种个体差异的原因部分与患者及供者具有遗传易感基因的变异有关。

本期带来高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任关于血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因对异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）结果影响的精彩分享。

血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测

2016 年，世界卫生组织（WHO）首次将胚系（遗传）易感的髓系肿瘤单独分类，要确诊这一类肿瘤，相关的基因检测必不可少，例如具有遗传性 CEBPA、RUNX1、ETV6、GATA2 等基因变异者，易患髓系肿瘤，如急性髓系白血病、幼年性粒单核细胞白血病等；具有遗传性 TP53、BRCA1 或 BRCA2 等基因变异者，除了易患髓系肿瘤，也易患实体瘤。

如果移植选用的供者，存在上述基因的变异，且对功能影响较大，也会对 Allo-HSCT 产生不良的影响，包括供者干细胞动员差、植入失败风险增高、移植物功能不良（移植后血细胞减少）、供者来源白血病等。

遗传易感基因不仅与髓系肿瘤有关，也与淋系肿瘤和实体瘤有关。在具有遗传性 t(12;14)(p13.2;q23.1) 的家系报告中，四代人中共有 9 人具有 t(12;14)(p13.2;q23.1)，其中发生了 2 例儿童急性淋巴细胞白血病和 5 例实体瘤。

因此，北京高博博仁医院开展了针对血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测。

根据文献报告纳入分析的基因主要包括以下几类：

1、先天骨髓衰竭基因（范可尼贫血、先天性角化不良、先天性纯红细胞再生障碍性贫血）；

2、噬血细胞综合征相关基因；

3、血液肿瘤相关基因（急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病、幼年性粒单核细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病）；

4、出生免疫异常相关基因（免疫失调、伴综合征的联合免疫缺陷、重型联合免疫缺陷、联合免疫缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、吞噬细胞缺陷、抗体缺陷、补体缺陷、骨髓衰竭）。

随着相关报告的不断增加，目前该项检测的基因数量已经从开始的 700 多种增加到 960 多种。

其中一类基因变异是指南或权威文献明确有意义的基因变异，二类基因变异是目前至少有两个以上软件分析认为可能有害的基因变异，随着研究的不断深入，部分二类基因变异会被证实为一类基因变异。

进行血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测为家系分析。通常需要采集患者、父亲、母亲及可能做供者的亲属（兄弟姐妹、子女等）的血液标本。

对临床的帮助主要包括：

1、确诊胚系易感的髓系肿瘤。

2、决定治疗策略：对于难治/复发或具有高危因素的血液肿瘤，如果一类遗传易感基因变异较多者通常化疗治愈率低，应选择 Allo-HSCT 建立正常的造血及免疫系统以提高治愈率。

3、选择供者：选择遗传背景较优的亲缘供者，如果没有适宜的亲缘供者则选择非血缘供者。

4、预测风险及应对：预判患者移植后容易发生哪些合并症并有针对性地预防，规避风险。

原发免疫缺陷病更名为出生免疫异常或免疫出生错误，遗传易感基因对疾病的影响更清晰

2017 年，国际免疫学会联合会（IUIS）首次提出将原发免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency Disease，PID）更名为出生免疫异常或免疫出生错误（Inborn Errors of Immunity，IEI），以避免狭隘地将此类疾病理解为免疫功能低下或缺失而易发生感染，提示此类疾病还包括免疫功能亢进或失调、临床表现为自身免疫病、过度炎症、过敏的孟德尔遗传病。

IEI 所导致的结果除了我们熟知的感染和肿瘤以外，还包括自身免疫性疾病、过敏性疾病、过度炎症反应、骨髓衰竭等。

随着研究的不断深入，被发现的单基因免疫性疾病的数量逐年增加，而且每一类 IEI 新报告的基因变异数量也在不断增加。

遗传易感基因对 Allo-HSCT 结果的影响

据报道，患者与供者遗传易感基因的变异对 Allo-HSCT 的结果均可能产生影响，包括移植物抗宿主病（GVHD）、感染、复发、特发性肺炎综合征（IPS）、闭塞性细支气管炎（BOS）、急性肾损伤等。

如供者 IL1RL1 基因变异显著增加了移植后急性 GVHD 和感染相关死亡的风险；患者 CD86 基因变异会显著降低移植后的总体生存率；而患者与补体激活相关基因的变异会显著增加移植相关的血栓性微血管病（TA-TMA）的风险。

我们团队对 2018 年 1 月～2020 年 6 月共 164 例接受 Allo-HSCT 的血液肿瘤患者进行了血液与免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测，最终发现 191 个与 IEI 相关的遗传易感基因变异，平均每个患者携带 3.5（0～10）个基因变异，重复出现 6 次以上的 IEI 基因变异有 26 个，涉及补体缺陷、抗体缺陷、自身免疫性疾病、联合免疫缺陷、细胞及体液免疫缺陷、免疫失调、先天性吞噬细胞数量或功能缺陷、固有/先天免疫缺陷等不同类别。

其中，IFIH1 和 IL10RB 基因变异是 Allo-HSCT 后复发的高危因素（P = 0.006 和 P = 0.007）。9 例患者具有与噬血细胞综合征相关的一类基因变异 (5.5%)，常见的为 CD27、PRF1、STX11 和 UNC13D。

11 例患者具有与范可尼贫血相关的一类基因变异 (6.7%)，常见的是 BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、FANCC、FANCF、FANCM 和 FANCG。噬血细胞综合征、范可尼贫血及其他 IEI 相关基因变异显著增加了感染和 GVHD 风险（P = 0.019）。

我们团队的另一项研究表明，患者 IL7R 基因杂合变异显著增加了血液肿瘤患者 Allo-HSCT 后整体急性 GVHD 和严重急性 GVHD 的风险。

小结

综上所述，患者和供者的遗传易感基因变异均可能影响 Allo-HSCT 后的结果。因此，在选择亲缘供者时，除了人类白细胞抗原（HLA）配型符合要求、造血功能及免疫功能正常、无恶性肿瘤病史、无传染性疾病（乙肝除外）等常规考量因素外，有条件者还建议检测血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因，从而选择遗传背景更优的供者，预测患者发生移植后并发症的风险，以便制定适宜的移植方案。

采用上述策略后，我们团队 Allo-HSCT 后的急性与慢性 GVHD、CMV 激活、EBV 激活、PTLD、出血性膀胱炎、TA-TMA 等合并症的发生率均明显降低，非复发死亡率也明显降低，提高了 Allo-HSCT 的安全性，从而使更多的患者通过移植得到治愈。