FLT3 基因变异及其靶向治疗

FLT3 基因变异是急性髓系白血病（AML）患者常见的基因异常，与这一恶性血液肿瘤的发生密切相关，本期将针对 FLT3 基因变异及其靶向治疗进行讲解。

一、FLT3 基因变异及其临床意义

FLT3 基因位于人类的 13 号染色体，其编码产生的蛋白质主要负责调节多能造血干细胞、早期前体细胞及不成熟淋巴细胞的生长。FLT3 基因变异是导致这一基因异常活化的主要原因，其可使未成熟的血细胞不受控制的增殖。

目前了解到的 FLT3 基因变异的主要包括 FLT3 串联重复变异（FLT3-ITD）和其他 FLT3 点变异。

其中，FLT3-ITD 变异及其频率是 AML 的独立预后指标之一。FLT3-ITD 变异频率高于 50% 为高危组，化疗的治愈率不到 20%；FLT3-ITD 变异频率低于 50% 为中危组，中危组患者的化疗治愈率一般为 40%。但是影响预后很少是单因素的，而是综合因素的。

任何基因变异及其频率与预后的关系，与其它伴随基因变异和/或融合基因，染色体异常，免疫标记异常，骨髓纤维化，髓外白血病等白血病生物学特征有关；还与年龄，遗传易感基因，药物代谢基因，既往病史，既往药物毒物接触史，家族史等有关。故预后评估要综合以上全身多种因素考虑。

除了全面检查以上白血病生物学特征，如免疫标志，染色体、荧光标记探针的原位杂交（FISH)，多种基因变异，骨髓病理，髓外白血病外；还要注意患者年龄，既往史，家族史等来综合判断。如既往曾患癌症，化疗和/或放疗后患急性白血病，无论基因结果如何，最好行异基因造血干细胞移植。

无论如何，对 FLT3 变异的深入认识，可以帮助我们选择靶向药物，并通过定量监测该基因变异了解治疗效果，调整治疗方案甚至治疗路线。

二、FLT3 基因变异的患者如何选用靶向药？

针对 FLT3 变异的靶向药主要有索拉非尼、舒尼替尼、米朵妥林、吉瑞替尼，医生会根据患者的情况来选择使用用药种类及维持用药时间。索拉非尼主要对 FLT-ITD 有效，其它类型的药物对 FLT3-ITD 疗效更好。

在上述靶向治疗药物的基础上，还可以联合维奈托克、地西他滨或氮杂胞苷等药物以增加疗效。其中，维奈托克可以用于多种肿瘤的治疗，其可以通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。

理论上说，人体的所有细胞都有自己设定好的「生命周期」，在完成了自己的使命后就会自然凋亡。但肿瘤细胞与正常细胞不同，它不仅不会死亡，还可以无限增殖，而维奈托克则会促使肿瘤细胞凋亡。

目前，维奈托克联合地西他滨已经是老年性 AML 的一线治疗方案。

使用靶向药治疗后，需要检查骨髓细胞形态、流式细胞术查白血病细胞残留，实时定量 PCR 或数字 PCR 定量监测白血病融合基因定量，以及用 10 万 X 以上的基因测序查变异基因定量，如以上检查均未发现白血病细胞，且持续 2 年以上，同时无髓外白血病，患者就相对安全。

特别声明

因为无法对患者面对面问诊，不了解患者具体病情，专家意见仅作为参考，具体治疗方案请与主治医师沟通。