陆道培医疗陆佩华院长：一种新型有效的患者或供体来源的 CD7 靶向 CAR-T 细胞治疗 R/R T-LBL 的研究

第 63 届美国血液学会（ASH）2021 年 12 月 11-14 日在美国亚特兰大以线上+线下的形式举行。作为全球首屈一指的血液学领域的学术交流盛会，ASH 每年都会公布和发表世界各国的最新血液学数据，本届 ASH 年会，陆道培医学团队入选了 2 篇口头报告（Oral），9 篇墙报展示（Poster），共 11 项研究成果。

美国时间 12 月 13 日上午 11：30，陆佩华院长在 ASH 大会上以线上形式作了口头报告，分享了陆道培医学团队在「一种新型有效的患者或供体来源的 CD7 靶向 CAR-T 细胞治疗 R/R T-LBL 的研究」方面的研究成果，结果表明，来自患者或供者的 CD7CAR-T 细胞在 R/R T-LBL 患者中具有较高的有效性和良好的安全性。与会专家学者对于陆道培医院取得该项研究成果表示祝贺，并进行热情提问和积极讨论。

研究背景

T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种高侵袭性血液系统恶性肿瘤，通常表现为巨大的纵隔肿块或弥漫性的髓外病灶（EMD）。研究证据表明，除了疾病临床表现的差异之外，T-LBL 与急性 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）不尽相同。迄今为止，只有少数 CAR-T 疗法治疗 T-LBL 的临床病例报告。我们在 I 期临床试验 (NCT04916860) 中探索了 CD7 靶向 CAR-T 细胞 (CD7CAR) 对复发或难治性（R/R）T-LBL 的疗效及安全性。

研究方法

在 2020 年 11 月至 2021 年 5 月期间入组了 8 例难治复发 T-LBL 患者。通过白细胞采集术从移植供者 (n = 1) 或患者 (n = 7) 收集外周血 (PB) 单核细胞。CD7-CAR 基因通过基因合成获得，然后通过分子克隆连接到慢病毒载体中。我们开发了靶向 CD7 的第二代 CAR-T 细胞，其细胞内共刺激结构域为 4-1BB 和 CD3ζ，。在 CD7CAR 回输前的第-5 天至第-3 天，患者接受静脉注射氟达拉滨 (30 mg/m2/d) 和环磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究结果

共入组 8 名 难治复发 T-LBL 患者，中位年龄为 37 岁（14-47 岁），患者既往接受过中位数为 5 线（2-10 线）的治疗方案。两名患者有中枢神经系统受累。两名患者从既往异基因 (N = 1) 或自体 (N = 1) 造血干细胞移植 (HSCT) 中复发。4 名患者具有高危基因型，包括 TP53、EZH2 和 RUNX1。入组时，7 名患者有髓外病灶（弥漫性受累，n = 5；巨大纵隔肿块，n = 2）。一名患者由于先前的姑息纵隔放射治疗而在入组时没有髓外病灶，但骨髓 (BM) 肿瘤细胞高达 87.27%。共有 5/8 名患者在入组时有 BM 原始细胞，BM 原始细胞的中位数为 17%。

无论患者和供体来源的 CD7CAR-T 细胞均可成功制备，转染效率为 86.55% (27%-98%)。CD7CAR 以低剂量（5x105 细胞/kg，n = 1）、中剂量（1x106 细胞/kg，n = 6）或高剂量（2x106 细胞/kg， n = 1）进行回输。截止至 2021 年 7 月 18 日，中位随访时间为 93 天（55-166 天）。

回输 CD7 CAR 后，5/5 在入组时有骨髓恶性细胞的患者在 Day 28 达到了微小残留病变阴性 (MRD-) 的完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血液学恢复 (CRi)，其中 3 人已在第 14 天达到 MRD（-）CRi。3 名在 CAR-T 回输前无 BM 原始细胞的患者在回输后仍保持骨髓内无恶性细胞。在有髓外侵犯的 7 名患者中，4 名在第 28 天达到 EMD CR，1 名在第 51 天达到 EMD CR。在 2 名具有巨大纵隔肿块的患者中，Day 28 评估时，1 名达到部分缓解，1 名患者病情稳定。6/8 名患者在 CD7CAR-T 回输后中位时间 54 天（42-56 天）桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），未出现复发或进展。1 名在 CD7CAR 回输前曾接受异基因造血干细胞移植的患者在 CAR-T 治疗后达到完全缓解，后行第二次 allo-HSCT。至截止日期时，其他 2 名未接受移植的患者分别为 CD7CAR 输注后第 55 天和第 73 天并保持持续缓解。在 7/8 名患者中观察到轻度细胞因子释放综合征（CRS，≤ 2 级）。只有 1/8 名患者出现 3 级 CRS 和 1 级神经毒性。CRS 中位发病时间为输注后 1 天（0-15 天），中位持续时间为 16 天（5-19 天）。

患者体内 CD7CAR 在回输后第 3.5 天（0-11 天）即开始扩增，在中位时间第 19 天（13-28 天）时达到峰值，峰值中位数 2.07x105 copies/ug DNA（0.75-5.36×105 copies/ug DNA），直到最后一次随访仍可检测到，使用 qPCR 测得的中位持续时间为 50 天（26-120 天）。

结论

我们的临床试验表明，来自患者或供者的 CD7CAR-T 细胞在 R/R T-LBL 患者中具有较高的有效性和良好的安全性。大多数患者的初始高完全缓解状态在髓内和髓外都可达到，包括具有高风险特征或具有弥漫性髓外病变的患者。然而，有纵隔肿块的患者可能需要 1 个月以上的时间才能达到缓解。CD7CAR 的安全性和有效性还需要长期观察和更多的患者来进一步评估。

CD7 靶点 CAR-T 细胞治疗在该项临床研究中展现出非常可观的疗效数据，未来还有很多可以探索的方面。比如，在不桥接异基因造血干细胞移植的情况下，CAR-T 治疗能否使患者持续完全缓解从而治愈肿瘤；另一方面，我们还在研究更多新的靶点，比如 CD5 靶向 CAR-T、通用型 CAR-T 等。有些 T-LBL 患者没有 CD7 表达，可以尝试 CD5 靶向 CAR-T 治疗；有些患者肿瘤负荷过高，无法采集淋巴细胞，无法制备自体靶向 CAR-T 时，选择通用型的 CAR-T 可能让更多的患者受益，进而达到治愈的目的。

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