天津美中宜和赵晓徽：不明原因不孕症的诊断与治疗

不孕症定义是什么？WHO 定义为夫妇婚后同居、有规律、正常性生活满 1 年未避孕而未孕者。经流行病学调查研究大约 85% 的夫妇可在 1 年内获得妊娠，因此推测约 15% 的夫妇可能患有不孕症或仅是生育延迟。

不明原因不孕症（UI）又是怎样定义的？有规律、未避孕性生活至少 1 年，通过不孕因素的常规评估筛查 (精液分析、输卵管通畅度检查、排卵功能评估) 仍未发现明显的不孕原因可诊断 UI。约占不孕症的 10%--30%。UI 是一种生育能力低下的状态。

经过这三方面标准评估，大部分不孕夫妇能找出具体不孕因素，如排卵障碍、盆腔输卵管因 素、男方因素等。然而少数患者仍未发现明显的不孕病因，其随后的诊治也比较困惑。

UI 并非没有原因，可能的病因包括免疫因素、潜在的精子/卵母细胞质量异常、受精障碍、隐形输卵管因素、胚胎 植入失败、遗传缺陷等，但应用目前的常规检测手段很难确诊。

如何女性不孕的诊断评估 ？我们来看以下几种方法：

(一) 子宫输卵管通畅度评估

1. X 线下子宫输卵管造影；诊断输卵管通畅度中的敏感性和特异性分别为 53% 和 87%。HSG 检测远端病变较近端病变更敏感，其中近端病变假阳性更容易发生，然而 HSG 中显示输卵管通畅并不表明拾卵功能正常。例如患有严重子宫内膜异位症的妇女，可能有卵巢粘连于子宫直 肠陷凹和正常解剖位置的输卵管。

2. 超声子宫输卵管造影：经阴道引导下向子宫腔内注人造影剂，通过观察造影 剂在子宫腔、输卵管内的流动以及进入盆腔后弥散 的情况来判断输卵管的通畅程度。随着特异性超声成像技术和新型造影剂的迅速发展，该技术逐步临床上应用。有研究已经证实 HyCoSy 和 HSG 与「金标准」的宫腹腔镜下亚甲蓝通染液在评价结果准 确性方面有较好的一致性。

3. 腹腔镜下亚甲蓝通液是目前评估输卵管通畅性最准确的方法，腹腔镜允许直视 检查盆腔解剖结构，可以弥补 HSG 在检测输卵管功能方面的不足，发现输卵管结构异常如输卵管周 围及伞端粘连等，因此在临床实践中被认为是判断输卵管通畅度的金标准。但腹腔镜诊断也有 3% 左右的假阳性率，另外因价格昂贵、需要住院及可能手术相关的并发症，在下列情况下 需行腹腔镜检查：诊断为 UI 的妇女伴有子宫内膜 异位症体征或症状，或怀疑合并存在输卵管粘连的疾病；UI 女性不常规进行诊断性腹腔镜检查。

4. 宫腔镜下插管通液：官腔镜检查不是不孕症的初筛评估内容。近年应用官腔镜检查了解宫腔内情况，可发现官腔粘连、粘膜下肌瘤、息肉、子宫畸形等， 并同时手术治疗，对不孕症的检查有实用价值。它通常可用于 HSG 和超声异常的进一步评估和治疗，官腔镜下插管通液可以对 HSG 提 示的输卵管近端梗阻进行确认和排除。

5. 不推荐子宫输卵管通液术：输卵管通液术简便廉价，但准确性不高，具有较高的假阴性率和假阳性率，因为通液是一种盲性操作，无直视指标，不能确定是一侧或双侧输卵管病变，也不能准确判定病变的具体部位及是否有粘连，不能代替子宫输卵管碘 油造影或腹腔镜检查评价输卵管的通畅性以及结构 和功能。由于准确性低于造影和腹腔镜检术，目前子宫输卵管通液术更多的是用于输卵管手术后的辅助治疗。

(二) 评估排卵及卵巢储备功能的方法

排卵功能障碍存在于约 40% 的不孕妇女中，常见表现为月经紊乱，月经异常的患者需寻找原因，如多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、高催乳素血症和下丘脑 垂体问题等。既往月经周期正常是有规律排卵的标 记，只有很少部分患者有规律月经而无排卵，因此月经史可以初步评估排卵是否异常。其他用于评估排 卵的方法包括基础体温 (BBT) 记录、尿黄体生成素 (LH) 试纸、黄体中期血清孕酮测定和内膜活检。虽然对于依从性好的患者 BBT 记录是一个花费最小的检测方法， BBT 和尿 LH 监测指导性生活并不能改善 自然受孕的概率，但对于少数不能经常同房的夫妇， 采用尿 LH 监测确定同房时间有一定意义。

月经周期为 28 d 的妇女第 21 天进行黄体中期孕酮 测定，血清孕酮水平高于 3 ng/ml(9．51 nmol/L) 表 明有排卵。子宫内膜活检以前用于诊断黄体功能不全，与不孕状态无相关性，因此不再作为不孕的常规 。B 型超声可用于监测卵泡发育，推荐 使用经阴道超声，检测内容包括：子宫大小/形态、肌 层回声、子宫内膜厚度及分型；卵巢基础状态如卵巢 体积、双侧卵巢内 2～10 mm 的 AFC、卵巢内的回 声情况；监测优势卵泡的发育、成熟卵泡的大小以及 排卵的发生，有无卵泡不破裂黄素化综合征 (LUFS) 以及是否有输卵管积水的征象。

卵巢储备评估：高龄和有卵巢手术史的妇女存在卵巢功 能或储备功能降低的风险。生育能力 在 32 岁开始下降，37 岁以后明显下降。我国《高 龄女性不孕诊治指南》推荐从年龄、基础性激素、 AMH 和经阴道超声监测 AFC 等方面对卵巢储备功能进行综合评估，但最近有相关文献对某些卵巢 储备评估指标 (AMH、AFC) 评价存在争议，认为这些检查结果不能提示不孕症，只是其水平异常与促 排卵药物治疗低反应有关，可降低 IVF—ET 后的活产率。

(三)UI 与免疫因素筛查

免疫因素与不孕有相关性，目前没有足够充分的证据显示免疫因素与不孕存在直接因果关系。不推荐在不孕 (育) 症的常规筛查评估中进行免疫因素筛查，不推荐免疫因素筛查纳入诊断 UI 评估标准。目前发现与不孕相关的自身 抗体分两类：非器官特异性自身抗体 (如抗心磷脂抗体、抗核抗体等)，和器官特异性自身抗体 (如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗绒毛膜促性 腺激素抗体等)。另一免疫因素为自然杀伤细胞。 近年，各种自身抗体的检测方法日益普及，针对自身 抗体的免疫抑制剂得到广泛使用，但是对于不孕 患者，这些自身抗体与疾病的关联、检测方法的确定和检测结果的判断，以及相应干预手段的选择目前都有争议。因此，依靠对上述抗体的筛查来支撑免疫性不孕的诊断受到质疑。我国《妇产科学》和《生殖医学 临床诊疗常规》指出免疫因素归属于 UI 潜在因素 的范畴，免疫因素筛查经不孕诊断初筛后，根据不孕 夫妇的临床特征，必要时检查。

男性不育的诊断评估

男性不育作为唯一不孕的因素约占不孕夫妇的 30%，同时合并其他不孕因素的情况约占 20%～ 30%。在男性不育诊疗上可以通过病史、体格检查 以及精液分析来评估男性生育能力。病史的重要内 容包括婚育史，是否有隐睾症，是否有性功能障碍、 内科和外科病史，是否使用任何药物、烟草、酒精或 非法毒品等。体检时重点检查外生殖器，注意发育 情况，是否存在炎症、畸形或瘢痕、精索静脉曲张或 输精管缺如。。精液检查如果第一次精液分析异常，应该 3 个月后 复查。但对于一个严重少精子症或无精子症的患者 应该尽早复查。如果上述的复查结果显示正常，可 暂时排除男性因素导致的不孕不育。

UI 的治疗

由于没有发现一个明确、特定的生 殖缺陷或功能的损害，对于 UI 的治疗尚无统一的策略，大部分是经验性治疗。无法找到夫妇不孕不育的原因并不意味着没有原因。考虑到部分 UI 夫妇可能仅是 生育延迟，仍有自然怀孕的可能，因此 UI 的治疗策 略及效果应全面考量。为避免 UI 过度治疗或延误治疗，应 根据 UI 夫妇年龄、不孕年限、生育需求的迫切性等 因素给 UI 患者制定个性化的、恰当的治疗建议。 对于 UI 的治疗可分为两大类：保守治疗 (即期待治疗) 和积极治疗。

(1)UI 夫妇未经过任何治疗，部分夫妇可成功妊娠，期待治疗是对 UI 夫妇的基本建议，应重点关注两个临床特征：年龄年龄与不孕年限；年龄小于 35 岁、不孕年限少于 2 年 的 UI 夫妇进行期待治疗 6～12 个月，不推荐年龄>35 岁、、不孕年限≥3 年 的 UI 夫妇进行期待治疗。目前无足够的依据显示常规腹腔镜处理可以改善 UI 妊娠结局。

(2)UI 患者行 OI 和 IUI 的选择：(1) 不推荐 UI 患者单独口服卵巢 刺激药物 [如克罗米芬 (CC)、阿那曲唑、来曲唑] 治疗；可推荐年龄 35 岁且不孕 年限较长 (>3 年) 的 UI 患者可尝试 OI+IUI 治疗 或直接行 IVF—ET 助孕。 IVF 被认为是多数不孕症患者的最终治疗手段。大多数不孕夫妇在接受促性腺激素 (Gn) 联合 IUI 治疗的前 3～6 个周期中获得妊娠，而之后治疗周期中的妊娠率是显著降低的，>35 岁、不孕年限较长 (>3 年) 的 UI 夫妇自然妊娠率很低，尤其对于 40 岁以 上的 UI 女性，IVF 被认为是获得成功妊娠的最终选择。故对高龄且不孕年限较长的 UI 妇女考虑 OI+IUI 或直接 IVF。

作者介绍：赵晓徽  天津美中宜和生殖医学中心主任 医学博士 副主任医师 

中国人体健康科技促进会生殖免疫专委会委员，天津市性科学协会女性健康分会委员，中国优生优育协会生育健康与出生缺陷防控专委会委员。

主持并参与国家自然科学基金、省部级重点课题、天津医科大学课题多项。

自 1989 年开始从事妇产科临床，1999 年至今从事辅助生殖临床工作，曾任天津医科大学总医院生殖中心临床负责人 20 余年。

擅长妇科内分泌疾病、女性不孕症的诊治和各种辅助生殖技术，在女性生育力评估、多囊卵巢综合排卵障碍等妇科内分泌疾病的治疗中有丰富的经验，擅长个体化促排卵治疗和试管婴儿技术个体化卵巢刺激方案以及各项辅助生殖技术的手术操作，在反复着床失败及复发性流产治疗中有较为丰富的临床经验。