精准病理诊断+全面整合诊断=快速狙击淋巴瘤治疗决策指向标

2021 年 4 月 15 日-21 日是第 27 个全国肿瘤防治宣传周，围绕「健康中国健康家——关爱生命科学防癌」 主题，高博医疗集团多位血液肿瘤领域权威专家携手海上名医、人民日报健康客户端、健康时报、良医汇、患者指南、淋巴瘤之家等合作伙伴推出「健康中国，博医同行」血液肿瘤科普系列直播和线上义诊活动。

本次活动旨在向大众普及防癌控癌知识点，提升大众对癌症重视度，倡导营造良好的癌症防治家庭氛围，降低癌症带来的家庭负担和社会危害。

2021 年 4 月 12 日，「健康中国，博医同行」大型系列科普直播活动盛大开启。本期由高博医学诊断中心病理学科带头人高子芬教授、高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院胡凯主任、杨帆医生与大家分享「如何精准快速狙击难治复发血液肿瘤」——精准病理诊断+全面整合诊断 = 淋巴瘤治疗策略决策指向标。

专家解读

病理诊断是肿瘤诊断的「金标准」，那么病理诊断在血液肿瘤诊断中地位如何？

高子芬教授：病理诊断被誉为最后的诊断，尤其是在肿瘤的诊疗方面，可以说「没有精确诊断，就没有精准治疗」。近年来，淋巴瘤的治疗效果越来越好，大家对淋巴瘤诊断的关注也越来越高。

北京博仁医院常年接诊很多复发难治的血液肿瘤患者，因此精准治疗尤为重要。许多患者及家属对血液肿瘤的诊断认识还存在不足，对于各种检查结果的描述不一致抱有怀疑态度，认为是诊断错误。实际上，疾病的诊断是一个非常复杂的过程，各种检查结果之间的描述不一致时，需要专业医生进行判断，那就是病理医师的责任了。

近年来，我们与协会等多方面进行合作，开展学习、培训、多学科讨论等方式，与临床紧密的结合，不断提升基层医院的病理诊断能力。目前已经在部分城市培养了大量专攻淋巴瘤的病理医生。但与此同时，血液肿瘤学科的临床进展迅速，对病理诊断的精准需求也在不断提高，我们还将继续在此方面不断推进，尽力做到更好的精准诊断。

目前整合诊断模式非常受欢迎，那么在临床医生看来，整合诊断对于临床治疗有哪些获益呢？

胡凯主任：从医生的角度来讲，淋巴瘤并不是某一个具体方案就能够解决的问题，需要进行整体治疗策略。肿瘤的治疗包含了很多方面，从治疗方向的确立、化疗方案的选择，再到后期考虑是否进行移植、如果病情复发需要采取什么样的挽救措施以及靶向治疗、免疫治疗的应用选择。那么如何在上述的关键节点做出准确的选择呢？个人认为，最重要的依据就是病理诊断。

对于初治患者来说，首先要判断是否属于高危患者。依据以往的经验，主要靠病理和免疫组化结果来判断患者属于哪种病理亚型，并通过大数据的回顾来判断这种亚型的治愈率和复发率。

但是这种方法对预后的判断不够准确，我们还需要检测患者的分子学特征、遗传学的特征，即我们常说的查染色体、FISH、基因等。对于患者而言，我们能够掌握疾病的信息越多，就越能够判断这个患者对治疗有什么样的反应，是否需要进一步加强治疗。

对于复发难治性患者，掌握就医以来的多方面信息尤为重要。首先要追踪患者最初的病理诊断，回顾患者的病理资料是诊断复发难治性淋巴瘤的一个非常重要的环节。通过回顾病理资料来判断患者为什么出现复发，是化疗方案与患者的病理类型不匹配还是治疗强度不够，还是病理诊断本身的问题。

其次，要做病理复核或是复发后病灶再次穿刺活检进行病理检查，从形态学、免疫组化到分子细胞遗传学等方面进行全方位复查。复发难治性患者，特别是既往接受了大剂量化疗或自体移植复发患者，在化疗药物的选择上非常受限，常涉及到一些靶向药物的选择，以及如何提高化疗药物的疗效、如何改变淋巴瘤耐药的情况，这些都需要整合诊断。

在没有条件的情况下，临床医生常按以往经验来选择药物，但有条件还是要进行精准整合诊断，这样可以做到有的放矢，避免浪费宝贵的治疗时间和金钱，甚至避免了导致患者状态更差的无意义治疗。

另外，疾病缓解后是否需要移植？很多患者会认为自己的病情已经缓解了，担心移植会带来严重的副作用，给生活质量造成很大影响。实际上，这要看患者是否属于复发高危的分型，需要通过患者的病理诊断、生物学特点，结合临床症状和治疗反应来进行判断和相应的处理。

对于移植医生来说，整合诊疗为临床带来哪些获益？

杨帆医生：在血液肿瘤的诊疗上，临床医生需要依靠强大的实验室支持。在北京博仁医院，病理实验室、形态实验室、流式实验室、分子实验室和遗传实验室等协同配合，能够让医生全方位、立体化的认识肿瘤细胞的全貌，从基因学、细胞学、形态学、免疫学等角度对疾病进行判断，有的放矢，精准治疗。

患者经过初步的诊断治疗后可能选择进行造血干细胞移植。整合诊疗对于移植来说也具有非常重要的价值。

首先，是异基因移植供者的选择。除了 HLA 配型的相合程度外，我们更倾向于选择具有良好基因优势、免疫功能更强的供者，这样在移植后能够更快更好的重建患者的免疫系统。

目前北京博仁医院分子实验室的遗传易感基因检测项目已经从 700+种升级到了 900+种，包括患者及供者的恶性肿瘤易感基因、遗传疾病基因、先天性免疫衰竭基因、噬血相关基因以及移植后某些并发症的易感基因等，可以帮助医生避免选择携带这些不良基因的供者。

另外我们还会对供者的免疫功能进行筛查。从目前的移植疗效来看，应用遗传基因以及免疫功能进一步筛查供者的模式对移植已起到非常重要的作用。

其次，对药物代谢基因型检测以及药物浓度监测还可以帮助医生精准把握用药的剂量。对于移植患者来说，在预处理期间可能合并使用很多种药物，明确药物代谢及血药浓度可以帮助医生精准掌握用药强度，避免药物的副作用。这相当于医生可以多一双眼睛看清药物在患者体内的代谢过程，达到了指导个体化用药的策略，降低不良反应，提高移植后的整体生存率。

再次，通过上述的精准诊断，医生能够更好掌握患者的肿瘤特点，从而制定个体化的预处理方案。预处理能够最大化的清除肿瘤负荷，也是供者免疫重建的基石。除此之外，移植后能够根据肿瘤特点选择针对性的靶向药物或免疫治疗进行维持治疗，进一步全方位的打击肿瘤细胞。

病理诊断在血液肿瘤的应用非常广泛，具体包括哪些方面？

高子芬教授：血液肿瘤的整合诊断十分重要。

血液肿瘤的整合诊断，首先包括基因水平的检测，通过分子实验室的检测，明确患者存在的基因异常；

还有免疫表型的检测，通过流式实验室的检测明确肿瘤细胞的免疫表型；

有些病例还要进行染色体水平的检测，看是否有染色体的丢失、断裂、融合等问题；

即使实验室新技术已经应用的如此活跃，细胞形态学的检测仍然是最快的检测技术，通过观察肿瘤细胞的形态特点，染色质的分布及胞浆颗粒的大小也及时给出了肿瘤细胞的基本分化方向。

通过以上多个实验室检测的结果，由病理医师综合分析，结合临床信息，给出最后的诊断，包括病理诊断、免疫治疗的抗原检测、靶点信息、微环境内血管增生情况、背景淋巴细胞和组织细胞的富集、表型和基因变化以及对预后的影响、药物的敏感性等整合诊断的信息，为制定临床策略提供有益帮助，同时帮助临床对预后、治疗反应等进行预判。

因此，高博医疗集团以国际先进的管理模式，对实验室检查进行整合，为临床医生解读病情提供最大的便利。

需要注意的是，对于难治和复发的患者，首先必须对之前的病理诊断重新进行全面复核，确保诊断准确，再评估治疗是否规范。

另外一方面，肿瘤的发展是不断变化的，再次发生肿瘤首先要评估是复发还是再发，还是要通过再次获得样本进行全面检查，对肿瘤进行全面综合的评估，使临床医生能够对患者进行全流程的决策，而不是遇到一个问题再考虑解决的办法。这样的整合诊断治疗模式，对于提高患者的治愈率、预后、生活质量及减少经济花费都有巨大的贡献。

淋巴瘤的诊断难点体现在哪里？

高子芬教授：很多经验丰富的病理医生在面对淋巴瘤的诊断时依然会出现问题，甚至诊断错误。因为对于非造血细胞的肿瘤来说，比如癌细胞形态、结构与正常细胞有明显不同，诊断相对容易。

而对于淋巴瘤来说，肿瘤细胞的形态是正常分化过程中某个阶段的特点，正常就是如此，但其分布的状态或区域不对、各种细胞的组合不同，就是肿瘤，况且免疫细胞会受精神、药物和环境很多因素的影响，鉴别是肿瘤还是反应性增生确实很难。

加上样本获得过程中取样、固定和制片过程经过的环节很多，也有很多人员的操作影响导致细胞形态的变化和后期实验室工作的质量问题，给诊断造成非常大的困难。所以病理实验室的质量管理和改善一直是病理机构高度关注的。北京博仁医院对标本的制作、染色均具有严格要求，再加上高水平病理诊断能力，尽可能减少和避免诊断误差。

细胞形态实验室、流式细胞实验室等实验室有哪些特点？

高子芬教授：各大医院也有类似的实验室，如何集中发挥作用，是要研究的。

高博医学诊断中心的优势在于集中管理、统一认识、达成共识，各实验室间能够更好的进行学习、交流、共享、评估，每个实验室虽然独立检测，但是能够发挥各自的优势，细胞形态学快、流式的免疫分型既快又准、结合上病理的形态和免疫表型，绝大多数的病例即使是疑难病例也能够给出比较精准的诊断报告；对于需要分子和遗传学信息的少数病例，也能在 5-10 个工作日内给出结果。

病理医师对病例的各实验室检查结果进行综合性分析、评估，及时出具整合诊断报告，给临床医师最及时、最精准的信息，是我们的追求。

整合诊断在移植方面的具体价值是什么？

杨帆医生：移植治疗清除肿瘤的的核心理念是依靠健康异体的免疫平台，目前的核心问题主要在于如何将小分子靶向药物、抗体类药物以及免疫治疗与移植进行有机结合，更好的清除肿瘤。

异基因移植术后需要应用免疫抑制剂，否则可能出现严重的 GVHD 影响患者的生存。移植医生需要在抗肿瘤治疗和抗 GVHD 中寻找平衡，不发生严重 GVHD 的前提下尽早撤减免疫抑制剂，后期加用维持治疗，控制肿瘤，提高生存率。

部分靶向药物、免疫治疗药物既能够起到抗肿瘤作用，又能够对 GVHD 有一定作用，目前北京博仁医院个体化移植方案制定也主要围绕这样的理念来进行，尤其对于难治复发的患者来说，移植不是终极治疗，而是众多打击肿瘤治疗中的一个步骤，后续可以通过很多手段来进行维持治疗，同时也可以对 GVHD 进行良好的管理。

在过去，很多患者认为异基因移植相关死亡率、并发症发生率较高，对移植治疗非常担忧。

实际上，移植技术在不断进步，以北京博仁医院为例，通过整合诊断对供者进行细致的筛查和精准的选择，移植后能够达到迅速的免疫重建，对控制感染和肿瘤都非常有价值；

另外，NGS 检测能够精准检测病毒、细菌、真菌等病原微生物，同样可以给医生以强有力的指导，在不同情况下灵活的调整针对病原微生物的治疗方案；此外，药物代谢基因型和药物浓度的检测，也能够帮助医生更好的掌握药物用法用量，避免药物的严重毒副作用。

总体来说，整合诊断全方面提高移植患者生存率、降低死亡风险。

 

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