好医友新药速递：全球首个肽偶联药获批，多发性骨髓瘤迎来新希望

好医友获悉，近日，FDA 加速批准 Melflufen（Melphalan Flufenamide，又名 Pepaxto）上市，与地塞米松联用，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者。这些患者已接受至少四项前期疗法，并且患者对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向 CD38 的单抗产生耐药性。Melflufen 是 FDA 批准的首个抗癌肽偶联药物。

多重耐药，MM 治疗困境

多发性骨髓瘤（MM）是比白血病更为常见的一种血液恶性肿瘤，发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤，其特征为骨髓浆细胞异常增生，导致骨骼、肾脏等出现问题。

MM 常见于中老年人，高发年龄为 50~70 岁，又被称为「银发杀手」。

MM 目前尚无治愈的疗法，大多数患者会在确诊后五年内死亡，生存率极低。

近年来，MM 的治疗在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和 CD38 靶向抗体方面取得了很大的进展。然而，几乎所有患者最终会对已有的疗法产生耐药并复发。因此，这些复发/难治性 MM 患者仍需新的治疗选择。

首个抗癌肽偶联药物：Melflufen

Melflufen 是一种首创的、靶向氨肽酶的抗癌肽偶联药（PDC），可将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。氨肽酶存在于所有人类细胞中，在多种肿瘤中过度表达，包括多发性骨髓瘤。

不少患友都听说过抗体偶联药（ADC），肽偶联药的原理与抗体偶联药类似，是将细胞毒性药物分子与细胞靶向多肽偶联，增强药物精准性，提高有效性并降低不良反应。而且，肽偶联药物成本相对较低、工艺相对简单，是一种很有前景的靶向药物类型。

Melflufen 能迅速将烷化剂马法兰（Melphalan）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于亲脂性，其能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞，Melflufen 的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂。

在体外试验中，Melflufen 能提高烷化剂在细胞内的浓度，迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的 DNA 损伤，导致细胞凋亡，且杀伤骨髓瘤细胞的能力比其携带的烷化剂高 50 倍。

临床试验数据惊艳

这一加速批准是基于 HORIZON 2 期研究（NCT02963493）的积极数据。试验共纳入 157 例复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者均接受 2 种以上的治疗，其中 97 例为三级难治性疾病，并且以前至少接受了四种疗法。

试验主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括临床受益率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

2020 年欧洲血液学协会年会上发表的试验数据表明：

◆ 在经过重度治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，Melflufen 联合地塞米松治疗组患者的总缓解率（ORR）为 23.7%，中位反应持续时间（DOR）为 4.2 个月。

◆ 组合疗法患者组的中位 PFS 为 8.5 个月，中位 OS 为 11.6 个月。

值得注意的是，该组合疗法还在一部分患有髓外疾病的患者（41%）中显示出活性。

目前，该试验还在继续，预计第二季度公布 3 期数据，期待该组合方案能让患者从长期治疗中获益。

Melflufen 联合地塞米松方案，有望为预后较差的复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供一种新的治疗选择，实现持久缓解，包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。

好医友为您梳理了多发性骨髓瘤新疗法：

多发性骨髓瘤耐药问题日益受到重视，破解耐药问题的新疗法也越来越多。近年来，MM 新疗法迎来一波「小高潮」。仅去年，FDA 就批准了多项新疗法：

3 月初，FDA 批准了新药 Sarclisa（Isatuximab-Irfc）联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受过至少 2 种疗法（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。

8 月初，FDA 批准抗体偶联药 Blenrep（Belantamab Mafodotin-blmf），作为一种单药疗法，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过至少 4 种疗法后疾病仍然进展，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 抗体。这是全球首个获批的靶向 BCMA 的疗法。

8 月 20 日，FDA 批准达雷妥尤单抗（Daratumumab，商品名 Darzalex）与卡非佐米（Carfilzomib，商品名：Kyprolis）和地塞米松联用（称为 DKd 方案，两种给药剂量），治疗既往接受过 1-3 线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者。

此外，还有 CAR-T 疗法 Idecabtagene Vicleucel（Ide-Cel）也已递交生物制剂许可申请（BLA）。

我们期待更多的创新疗法获批，帮助多发性骨髓瘤患者克服耐药问题，实现长期生存。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/fda-approves-melphalan-flufenamide-for-relapsed-refractory-myeloma

https://news.cision.com/oncopeptides-ab/r/fda-approves-oncopeptides--pepaxto----melphalan-flufenamide--for-patients-with-relapsed-or-refractor,c3296082

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封面图来源：站酷海洛