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高博医疗集团吴彤主任:白血病移植后复发,我们这样治疗

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造血干细胞移植(HSCT)作为可治愈多种血液疾病的疗法之一,其理念与技术不断进步。但仍有一部分恶性血液病患者在移植后复发,复发是导致白血病造血干细胞移植失败和死亡的主要原因之一。据国际血液与骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 统计,移植后复发导致的死亡在移植后所有死亡病例的占比为,在自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)中占 78%,在亲缘异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)中占 34%,在非血缘移植(URT)中占 23%。

移植后复发一般预后较差,有效且副作用轻的治疗有限。移植后复发的治疗需要根据患者的身体状态、既往的治疗、疾病的特点及复发的时期等因素制定个体化方案。高博医学(血液病)研究中心北京博仁医院吴彤主任有数千例的移植经验,在供者选择、预处理方案制定、移植方案的实施、移植并发症的预防与治疗、CART 治疗后桥接移植、老年白血病的移植、二次移植等方面都有非常独到的见解与经验,今天吴彤主任就白血病 HSCT 后复发的治疗问题进行了精彩分享。

一、移植后复发怎么办?

Auto-HSCT

(一)Auto-HSCT 后复发

Auto-HSCT 后复发需根据疾病类型、先前的治疗及患者因素选择治愈性或非治愈性治疗。Auto-HSCT 后复发,部分患者可通过减低强度预处理(RIC)的 Allo-HSCT 治愈;疾病恶性度低、第一次 Auto-HSCT 后大于 1 年的复发、化疗敏感的患者可能通过二次 Auto-HSCT 获益;而重度治疗、骨髓储备差及有合并症者难以选化疗及二次移植,可以选择靶向药物或 CART 等新疗法。Auto-HSCT 后强调给予维持和巩固治疗,以减少复发率,提高治愈率。 

(二)Allo-HSCT 后复发

Allo-HSCT 适用于高危及难治复发的血液肿瘤。Allo-HSCT 后复发的处理需要个体化,要根据疾病的类型及疾病状态、先前的治疗及患者的一般状态、合并症情况、是否伴有活动的移植物抗宿主病(GVHD)、复发的早晚及肿瘤倍增的快慢来综合决定治疗方案。

Allo-HSCT 能够成功治愈血液肿瘤,主要是通过预处理的清除肿瘤作用及移植物抗白血病效应(GVL),因此可以通过增强 GVL 来治疗移植后复发,但不适用于伴有活动 GVHD 的患者。

二、移植后复发的治疗方法

白血病 Allo-HSCT 后复发常用的治疗方法包括停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注(DLI)、二次移植、化疗、支持与姑息治疗等。 

1. 减停免疫抑制剂

停用免疫抑制剂对肿瘤负荷低、患惰性疾病的病例可能有效,但倍增很快或肿瘤负荷很高的患者,单纯停用免疫抑制剂大多无效。

2.DLI

复发后通过 DLI 增强 GVL 效应,部分患者可达到持续完全缓解(CR),甚至治愈。研究数据显示,在慢性髓性白血病(CML)患者中,大约 70% 的病例通过 DLI 可以达到再次 CR,而急性髓性白血病(AML)患者使用 DLI 达到 CR 的比例仅为 10%-40%,急性淋巴细胞白血病(ALL)患者单靠 DLI 几乎没有治愈的可能。无效的原因可能与肿瘤细胞的快速倍增、免疫逃逸、弱化的免疫反应等相关。 

DLI 治疗反应多出现在 DLI 后几周内,因此,对于倍增快的肿瘤 DLI 前需要给予化疗,以降低肿瘤负荷,同时让输注的淋巴细胞在体内扩增、持续时间更长,更好地发挥作用。而对于肿瘤负荷低的患者,DLI 前的化疗是否能获益目前尚无定论。相较于血液学复发,DLI 对微小残留病(MRD)更有效。DLI 最主要的副作用是诱发 GVHD,同时可能会造成全血细胞减少及增加感染风险。因此,DLI 临床应用目前的建议是从低剂量开始,逐渐增加输注剂量,这样可以在保留相似强度 GVL 的同时减少 GVHD 的发生,但是这个策略不适用于快速倍增的疾病。另外,相对于静态的 DLI,G-CSF 动员的 DLI 可能会加速化疗后造血的恢复,但是否能改善疗效尚不确定。

3. 二次移植

国际上报道,复发后二次 Allo-HSCT 的长期无病生存率(DFS)约 20%-30%,复发率约 40%,非复发死亡率(NRM)约 40%。研究显示,清髓性 Allo-HSCT 有显著的移植相关合并症及 NRM,仅有少数患者适合。RIC 方案可选择性应用于某些患者,大多为骨髓瘤和淋巴瘤 Auto-HSCT 后复发者,也可以用于第一次 Allo-HSCT 后植入失败或复发的患者。目前,可获益的病例、供者选择及适宜的预处理方案尚无定论。如何提高二次 Allo-HSCT 的疗效,降低复发率和移植相关毒性,仍是亟待解决的问题。北京博仁医院采用个体化 RIC 方案,34 例二次 Allo-HSCT 患者,中位随访 14 个月,DFS 为 79.5%,显著提高了二次 Allo-HSCT 的疗效。

4. 化疗

复发后单用化疗的疗效及持久性欠佳,治愈率较低,且不适合重度治疗及脆弱的患者,因此化疗常作为桥接 DLI 或二次移植的手段。

5. 支持与姑息治疗

对常规治疗不获益或不耐受者,则以支持与姑息治疗为主。

三、不同类型白血病移植后复发的治疗

1.CML 移植后复发的治疗

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可用于 CML 移植后复发的治疗,应进行耐药基因突变的检测,了解患者对哪种 TKI 敏感或耐药,选择合适的 TKI。复发时为慢性期者可单用 TKI 药物,如果复发时是急变期,则需要联合其它治疗。DLI 治疗 CML 移植后复发疗效显著,但 GVHD 明显,对以慢性期形式复发的患者,低剂量 DLI 随后逐渐增加剂量的输注可减少 GVHD 但保留 GVL,此策略不适用于以进展期形式(加速期或急变期)复发的 CML。

单一或联合应用 TKI 及 DLI 取决于复发时的疾病状态、既往治疗、耐药基因突变情况及患者的合并症。对以慢性期形式复发的患者,单用 TKI 或单用 DLI 均可能有效,也可以 TKI 联合 DLI,可提高 CR 率及缩短达到 CR 的时间。对于以进展期形式复发的患者,需要化疗联合 TKI,再做 DLI。对于以急变期形式复发的患者,急淋变患者可采用 TKI+ALL 的方案,急髓变患者可采用 TKI+AML 的方案。复发时为急变期的患者,治疗后 CR 期常很短暂,因此达到 CR 后需要进行 TKI、DLI 或新药维持治疗。

2.AML 移植后复发的治疗

AML 移植后复发的治疗主要包括 DLI、化疗、去甲基化药物、靶向治疗及 BCL-2 抑制剂、CART 等。DLI 对移植后大于半年的复发及 DLI 前已经 CR 的患者更有效,而早期复发患者效果较差。化疗的方案需个性化,目前应用较多的方案是 CAG、ANE 等。阿扎胞苷、地西他滨等去甲基化药物的应用越来越广泛。靶向治疗,如索拉菲尼、舒尼替尼、米朵妥林等对 Flt3-ITD 阳性的患者可能有效。BCL-2 抑制剂、GO、CD38 单抗、CART 等新型治疗的疗效仍需探索。另外,由于 GVL 效应对骨髓和血液作用较强,对髓外作用较弱,因此,残存的白血病细胞可能在髓外增殖,以实体瘤的形式出现,称髓外复发(EMR),EMR 的发生率约 5%-12%,占总复发的 7%-46%,常发生在有 GVHD 的病例,在 DLI 或二次 Allo-HSCT 后发生率较高,预后较差。诊断多采用 PET-CT 加活检及脑脊液的检查等,如 EMR 为单一部位,可采取手术切除或手术联合局部放疗,而多发 EMR 常需采取全身治疗,必要时联合局部治疗。去甲基化药物对 EMR 有效,主要的作用机制是:1、诱导白血病细胞分化;2、增加白血病细胞上 HLA 抗原及肿瘤抗原的表达;3、增强免疫功能。DLI 对 EMR 作用有限。

3.ALL 移植后复发的治疗

ALL 移植后复发,传统治疗疗效较差。复发后接受 DLI 治疗不仅肿瘤难以得到有效控制,而且可能导致明显的 GVHD,这时如果接受 CART 治疗,细胞因子释放综合征(CRS)的发生风险增高,因此 ALL Allo-HSCT 后复发不推荐进行 DLI 治疗。2012 年 EBMT 报告了 465 例 ALL Allo-HSCT 后复发患者采用常规治疗的生存结果,通过支持疗法、降肿瘤负荷的治疗、DLI±化疗、二次移植等治疗,中位生存仅 5.5 月,1 年、2 年、5 年的总体生存率分别为 30±2%,16±2%,,8±1%,因此 ALL Allo-HSCT 后复发采用传统治疗的疗效极差,寻求新型治疗迫在眉睫。近年来,随着 CD19-CART 和 CD22-CART 治疗的高 CR 率,推荐作为 B-ALL Allo-HSCT 后复发的首选治疗。TKI、Blinatumomab(CD3 & CD19 双抗)及其它抗体(CD20,CD22,CD38,CD79b)的应用也逐渐增多。童春容主任团队完成的一项序贯 CD19-CART 和 CD22-CART 治疗 B-ALL Allo-HSCT 后复发的研究显示,18 个月的 DFS 高达 66.7%,明显优于常规治疗。

四、总结

对于高危复发的疾病,如果 GVHD 无或轻,应适当减少免疫抑制剂的应用。对于伴有 GVHD 的复发患者,尽量换用有抗肿瘤活性的免疫抑制剂,可采取 CART 等新型治疗。EMR 常是全身复发的先兆,应先给予全身治疗,必要时加局部治疗。复发时伴有活动性 GVHD 者易发生免疫逃逸,此时 NK 细胞治疗可能更有效。

作者介绍

高博医疗集团吴彤主任:白血病移植后复发,我们这样治疗

吴彤

高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院造血干细胞移植科主任,医疗院长。亚太骨髓移植学会学术委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长,女医师协会靶向专业委员会副主任委员。 

毕业于北京医科大学(现北京大学医学部)医疗系。1986 年-2006 年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师,从事血液病的诊断与治疗,自 1987 年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2006 年-2012 年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012 年-2015 年任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任。2015 年-2017 年 4 月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。

2017 年 5 月起任北京博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗副院长。1994 年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996 年-2000 年在美国 NIH(国立健康研究院)心肺血液所做博士后,主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植 30 余年,是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验,对移植方式的选择,重症 GVHD 和感染的救治,难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治,移植后的免疫治疗(针对白血病、病毒、真菌),老年白血病的移植,CART 缓解后序贯移植以及二次移植等均有独到的成功经验。发表论文 90 余篇,在国际会议上发言数十次。

为中华医学会血液学分会会员,美国血液学会会员,国际血液学会会员,亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长,女医师协会靶向专业委员会副主任委员,女医师协会血液专业委员会常委,中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood 中文版》编委。

曾荣获优秀教师奖,英语教学二等奖,中华医学科技进步二等奖,北京市科技进步一等奖,解放军总后勤部科技进步二等奖,APBMT 十佳论文奖及杰出发言奖。

 

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封面图来源:站酷海洛