王椿教授：异基因造血干细胞移植治疗T细胞肿瘤的探索之路

患者女，38 岁，2017 年 11 月左膝处发现皮下结节，质硬，进行性增大，伴皮肤破溃、周围皮疹。

2018 年 12 月皮肤活检为原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤。肿瘤细胞免疫酶标：CD20-，CD79a-，CD3-，CD2+，CD4+，CD8 个别+，CD56-，CD30+，MPO-，CD123-，ALK-，LCA+，Gran-B-，TIA-1-，穿孔素-，Ki-67+ 80-90%。

PET-CT：左侧膝关节皮肤及皮下软组织不均匀异常增厚，FDG 代谢异常增高（SUVmax 16.1），左侧髂窝及双侧腹股沟淋巴结 FDG 代谢不均匀异常增高（以左侧腹股沟为明显，较大者约 1.5×1.1 cm，SUVmax 5.2）。骨髓涂片+流式+活检：未见淋巴瘤侵犯。最终确诊为原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤 IIA。

治疗予 CHOP 方案（环磷酰胺 1.0/d1；长春地辛 4 mg/d1；脂质体阿霉素 40 mg/d1；地塞米松 15 mg/d1-3）4 个疗程后，左侧膝关节处病灶消退明显，但左侧腹股沟区出现新发肿块，质硬，约鸽蛋大小。

于是换用依托胞苷 100 mg/d1-4；甲强龙 500 mg/d1-4；奥沙利铂 40 mg/d1-4；阿糖胞苷 2.0/d5；西达本胺 20 mg Biw；MTX20 mg Qw 的方案进行治疗，但治疗后腹股沟区肿块仍然进行性增大，并且右侧臀部出现新发病灶。于是重新进行腹股沟淋巴瘤穿刺活检。

腹股沟淋巴瘤病理结果显示间变大细胞淋巴瘤，ALK 阴性。肿瘤细胞：CD20-，CD79a-，CD2+，CD5+，CD43+，CD30+，Bcl-2（部分+），Ki-67+ 80%，CD3-，CD7-，CD10-，ALK-1-，Cyclin D1-，CD56-，EBER-。TP53、DUSP22、TP63 阴性。骨髓活检未见肿瘤细胞侵犯。

再次换用依托胞苷 83 mg/d1-4；长春地辛 1 mg/d1-4；表阿霉素 23 mg/d1-4；地塞米松 40 mg/d1-5；环磷酰胺 1252 mg/d5 方案进行治疗，但仍未获得良好疗效，双侧腹股沟出现皮下肿块，进行性增大，左侧显著。同时进行自体采干冻存，希望通过自体移植进行治疗，但加用 CD30 单抗后病情仍然进展，局部肿块增多、增大，并出现皮肤破溃。

因疾病不断进展遂于 2019 年 11 月转入高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院治疗。深入分析患者病情后，特别设计 ADCETRIS 方案（脂质体阿霉素 40 mg D1，Aza100 mg D1-7，CTXciv100 mg D1-7）进行治疗，2 个疗程后腹股沟肿块缩小，但 2019 年 12 月患者出现全身新发皮疹，瘙痒明显，以四肢为著。

考虑皮疹及瘙痒可能为肿瘤细胞引起，对于反复进展的疾病，异基因造血干细胞移植可能是唯一有治愈希望的手段，遂计划进行移植治疗。

2020 年 4 月，对该患者进行同胞半相合异基因造血干细胞移植，预处理方案予 TBI 10 Gy，ATG 2.5 mg/Kg×5d，CTX 50 mg/Kg×2d，并予 FK-506+短程 MTX 预防 GVHD。TBI 照射后皮疹即消失，移植后 10 天供者细胞成功植入，至今未复发。

总的来说，对于复发难治（皮肤 T 细胞淋巴瘤）CTCL 来说，自体移植虽然能够一定程度的延长无病生存时间，但仍然无法治愈疾病，只有采取异基因造血干细胞移植，通过 GVL 效应才能使患者达到长期缓解并最终达到治愈。对于化疗不敏感的患者可以采用 TBI 作为预处理方案，也可以加入 ATG 抗肿瘤和预防 GVHD。

对于异基因造血干细胞治疗 T 细胞肿瘤来说，目前的研究证据主要以回顾性、单中心研究为主，尚未得到较为明确的结果，指南推荐也以自体移植治疗为主，但自体移植仅能够延缓疾病的发展，无法治愈疾病。

以 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL）为例，这种高侵袭性淋巴瘤预后很差，5 年 OS 仅 32%，EFS 仅 22%，一旦复发无标准治疗方案可用。

而对于惰性的外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）来说，虽然是惰性肿瘤，但原发耐药率高达 30%，3 年 PFS 仅 32%，一旦复发生存期仅 5.5 个月。异基因造血干细胞移植虽然是目前唯一能够治愈的治疗手段，但目前的研究结果显示，移植后总生存率也仅有 30-40%。

究其原因，可能与移植后较高的复发率有关，含多克隆抗 T 细胞抗体（ATG）的预处理方案是否能够降低异基因造血干细胞移植治疗恶性 T 淋巴系统肿瘤的复发率呢？带着这样的疑问，团队进行了异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤的探索。

ATG 最初主要用于移植物抗宿主病的预防和治疗，后续研究发现，ATG 还能够很好的清除血液和外周淋巴组织中的 T 淋巴细胞，那么 ATG 是否也能够清除发生肿瘤的 T 淋巴细胞呢？

团队随即开展了基础试验进行了验证。研究结果显示，ATG 能够诱导白血病细胞的凋亡，并且具有时间依赖性和剂量依赖性，在不同细胞株的亚组分析中，Jurkat 的凋亡作用最优；加入补体后能够明显提高 ATG 疗效，而对照组没有观察到这种作用。在研究期间国外发表的一项基础研究也显示显示出了同样的结果，并且对髓细胞也具有同样效果。

基础研究初步证实了 ATG 具有抗 T 细胞肿瘤的作用，受到这项研究结果的鼓舞，团队乘胜追击又进一步进行了单中心探索性研究。

研究共纳入 23 例患者，13 例男性，10 例女性，中位年龄 26（7-55）岁。5 例为 T-ALL，11 例 T 淋巴母细胞淋巴瘤，3 例外周 T 细胞淋巴瘤，肝脾 T 细胞淋巴瘤、γ/δT 细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤各 1 例。

预处理方案予 TBI 10 Gy，CTX60 mg/Kg/d，VP16 15 mg/Kg/d 以及 ATG-r 2.5 mg/Kg/d，其中 ATG 应用 4 天，总剂量为 10 mg/kg。

结果显示，移植前 6 例 CR 患者移植后全部达到 CR，并获得长期生存；移植前 3 例 PR 患者移植后均达到 CR，但有 2 例出现复发；移植前 14 例 NR/PD 患者，移植后 1 例 PR 随后疾病进展，其余 13 例均达到 CR，其中 2 例出现严重 GVHD 但通过治疗后缓解，3 例复发。

单中心研究结果显示，异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤总有效率达 95.7%，在移植前未达到缓解的患者中也达到 92.9%，而复发率仅 21.7%。2 年 OS 达 69.6±9.9%。与国外一项纳入 52 例患者的研究对比发现，团队加入 ATG 方案的异基因造血干细胞移植治疗 T 细胞肿瘤取得了令人瞩目的疗效。

在纳入高侵袭性 T 淋母患者的情况下，团队的研究仍然取得了更好的结果。该项单中心研究结果证实，预处理方案中加入 ATG 有可能提高 T 淋巴细胞肿瘤患者移植的疗效，降低复发率；并且，在异基因造血干细胞回输前使用 ATG，可以清除供者淋巴细胞，减少急慢性 GVHD 的发生。

预处理方案中加入 ATG 究竟能否降低复发率提高 DFS 还需要更大的 RCT 研究进行证实。团队进一步开展了含多克隆抗 T 细胞抗体预处理方案的异基因造血干细胞移植治疗恶性 T 淋巴系统肿瘤的多中心、开放、随机对照临床研究。

研究纳入了达到 CR/PR 的 T-ALL 和 T-LBL 患者随机分为 BUCY 组和 BUCY+ATG 组，采取同胞全相合供者进行异基因造血干细胞移植治疗；以及进展期的 PTCL 患者，按照是否接受全身放疗进行分组，两组均接受含 ATG 的预处理方案进行移植，观察两组的疗效差异。目前研究正在进行当中，结果值得期待。

总的来说，对于复发难治的 T 细胞肿瘤，在团队的初步研究中，预处理方案加入 ATG 的异基因造血干细胞移植治疗取得了令人满意的疗效，安全性也得到不错的结果，为复发难治 T 细胞肿瘤的治疗打开了新的局面，未来团队将通过多中心 RCT 进行进一步验证，相信结果值得期待。

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