发布于:2021-08-19
原创

一例同时伴有成熟标记及 MLL-AF9 融合的 B 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患儿的诊治经过

在高博第三届淋巴瘤&骨髓瘤国际高峰论坛「整合诊断」环节中,高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院儿童淋巴瘤科朱青医生、高博诊断中心郭丽改主任以一个真实世界病例为切入点,分享了题为「同时伴有成熟标记

在高博第三届淋巴瘤&骨髓瘤国际高峰论坛「整合诊断」环节中,高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院儿童淋巴瘤科朱青医生、高博诊断中心郭丽改主任以一个真实世界病例为切入点,分享了题为「同时伴有成熟标记和 MLL-AF9 的复杂表型淋巴瘤的诊治经验」的精彩报告。

博医荟特此整理,以飨读者。

多个实验室结论不同,2 岁患儿诊断究竟如何?

朱青医生首先介绍了该患儿的病史以及诊断过程:

院外病史

  • 患儿,女,2 岁。

  • 因发现右后胸壁肿物,2019 年 3 月就诊于某医院。

  • 查体:右侧后胸壁可见大小约 4 cm×4 cm×1 cm 包块,质韧,无触痛,移动度差

  • 胸背 B 超可见右后下纵膈肿物,约 8.8×4.5×2.2 cm,右侧前胸壁、下壁胸膜不均增厚,双侧胸骨旁可见异常形态淋巴结,右侧胸腔积液,考虑为淋巴瘤。

  • 腹部 B 超示右肾皮质内可见低回声结节,大小 0.7×0.9×0.8 cm。

  • 骨穿骨髓形态示原幼淋占 2%。

  • 2019 年 4 月 2 全麻下行 B 超引导下纵膈肿物穿刺活检,并送检 2 家医院会诊。

院外病理及会诊结果:

B 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

北京博仁医院病史

  • 穿刺活检术后 2 周,于 2019 年 4 月 17 日入北京博仁医院。

  • 查体:右后胸壁可见一隆起包块,质硬,大小为 6 cm×5 cm×1.5 cm,活动度差,无触痛。

  • MRI 及 PET/CT 评估瘤灶广泛:左侧腮腺、咽旁、腋窝、锁骨上淋巴结、后纵膈 (椎管外肿块 120 mm×39 mm×16 mm,椎管内肿块 76 mm× 12 mm×7 mm)、胸膜、胸壁、肾脏、多发骨、骨髓浸润。

  • 根据 St.jude 分期,分期为Ⅳ期,CNS2。

因骨髓流式免疫分型与纵膈肿物初步病理诊断不一致,活检组织少,进一步检查困难,故超声引导下二次纵膈活检和骨髓流式分型,同时送检了两个实验室,诊断结果分别为:B 淋巴母细胞淋巴瘤白血病,伴有 MLL/AF9 重排;弥漫大 B 细胞淋巴瘤,非特质性。

以下骨髓复查结果与第一次基本上一致,仍旧呈 Lambda 弱表达,同时 CD34、TdT、CD20、CD10 不表达,从骨髓流式结果上来看,还是支持异常成熟 B 淋巴细胞的判断。」

随后张永红主任团队对患儿二次活检组织进行 FISH 检测后提示 MLL+,由于前期检查结果提示弥漫大 B 细胞淋巴瘤的可能性,为鉴别多重打击淋巴瘤,对受累骨髓涂片进行 FISH 检测,结果提示:MYC(-)BCL-2(-)BCL-6(-),但骨髓融合基因仍:MLL-AF9  +。

在分子诊断水平,送检 339 种肿瘤突变基因的筛查后提示 ARID1B 基因突变。文献显示该基因的突变可能会影响 DNA 损伤修复、细胞周期以及核细胞迁移等,但没有明确证据显示该基因突变会影响预后。

抽丝剥茧,多专家团队助力明确诊断

在张永红教授和高子芬教授的带领下,儿童淋巴瘤科与病理科、流式实验室、分子实验室共同为该患儿进行了会诊。郭丽改主任介绍了该患儿的会诊过程。

郭丽改主任分析了两次免疫组化结果,总结出以下特点:

  • 瘤细胞体积中等,形态偏幼稚

  • 增殖活性高,呈高侵袭性 B 细胞肿瘤

  • CD20 少量散在,TDT、CD34 均阴性, CD99 少量阳性

  • CD10 阴性、BCL2 阳性,不支持伯基特淋巴瘤(BL)

分列支持幼稚细胞肿瘤或是成熟细胞肿瘤诊断的证据如下:

  • 幼稚细胞肿瘤依据:形态学偏幼稚、CD20 仅部分阳性, CD99 少量阳性

  • 不支持幼稚细胞肿瘤的依据:TDT、CD34、CD10 均阴性

骨髓流式特点呈:异常细胞表达 :CD19、CD22、CD79b、CD81dim、CD58 和 CD38;部分表达:Lambda(dim);不表达:CD34、TdT、CD99、CD10、CD20、Kappa、IgM(胞浆)。

支持幼稚细胞肿瘤依据为 CD20 阴性、IgM(胞浆) 阴性;二不支持幼稚细胞肿瘤的依据为 TDT、CD34、CD10 均阴性, 轻链限制性表达。

郭丽改主任谈到:「证据指向了两种截然不同的诊断,此时我们就非常纠结,因此我们查阅了大量的文献。以往有过类似报道,发表在 Pediatr Blood Cancer 的一例报道与本病例相似,既有明确的成熟 B 标记又有 ML L 基因重排,作者认为诊断为『同时伴有成熟 B 标记及 MLL-AF9 的 B 淋巴母细胞淋巴瘤』,与本例患者的情况非常相似。」

郭丽改主任介绍了 MLL-AF9 基因的特点:MLL(即 KMT2A)基因,编码赖氨酸甲基转移酶 2A,通过对组蛋白的甲基化;参与基因的正调控,对早期发育过程中一些基因表达和造血功能的实现至关重要;分子生物学研究发现,基于 11q 染色体易位导致的 MLL(混合谱系白血病)基因重排的淋巴细胞肿瘤一般常发生在分化早期的淋巴细胞。

其免疫学表型的错位可能是由于携带 MLL-AF9 变异的细胞由于表观遗传学的异常改变,在发生分化时抗原表达紊乱所致,其本质被认为是 MLL 易位的早期淋巴细胞肿瘤。

从发病人群来看,MLL-AF9 融合常见于儿童急性髓系白血病(AML)患者,也见于儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中,尤其在婴幼儿。

文献报道儿童 LBL 伴成熟 B 细胞表型患者常存在 MLL-AF9 融合变异;有研究认为,携带 MLL-AF9 融合的造血干细胞变异在婴幼儿易于发生淋系或混合表型细胞肿瘤;携带 MLL-AF9 融合的淋巴细胞肿瘤在 2020 年 NCCN《急性淋巴细胞白血病临床实践指南》和 2021 年 NCCN《儿童急性淋巴细胞白血病临床实践指南》中被认为预后不良。

整合诊断后,该患者的诊断终于落定——(纵隔)穿刺活检:同时伴有成熟标记及 MLL-AF9 融合的 B 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。

扭转颓势,患儿无病生存期超两年!

朱青医生接着介绍了该患者的治疗决策过程。对相关文献进行回顾后发现,15 篇文献中报道 27 例成熟免疫表型、非 L3 形态且伴 MLL 基因重排的 B 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病,国内除本例外,仅报道 1 例。

患者 TDT 和 CD34 常为阴性,表面限制性轻链λ多见 ,MLL-AF9 阳性者居多,占 16 例。

从临床起病特点上来看,发病年龄多小于 2 岁,女孩多见,常骨髓受累,伴有高瘤负荷。由于临床并不常见,这类患者目前没有标准的治疗方案推荐。

临床医生团队回顾了 24 个病例的治疗和转归,17 例采用针对母细胞的早期化疗方案,15 例达第一次完全缓解(CR1)(88%),5 例复发(33.3%)。采用成熟 B 细胞方案的患者有 7 例,100% 达到 CR1,4 例复发 (57.1%)。

22 个达 CR1 的患者中,5 例直接序贯移植治疗后仅 1 例(20%)复发,而 17 例 CR1 后不序贯移植的患者中,9 例(53%)复发。

可见,2 种方案的早期反应均敏感,但针对成熟 B 细胞淋巴瘤的方案相对母细胞方案复发率较高。单纯化疗疗效差,易复发,序贯异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能改善预后。

临床医生团队提炼出了这部分患者的临床诊治要点:

  • 起病年龄小,女孩较多。

  • 病灶广泛,瘤负荷大,常见骨髓受累至白血病期,髓外累及皮肤、淋巴结、内脏、骨及中枢等。

  • MICM 分型特点为 FAB 分型为非 L3 型、免疫表型中 TDT、CD99 等母细胞标记弱表达/ 不表达,伴有 Kappa 和/或 Lambda 轻链的表达且伴有 MLL 重排,MLL-AF9 阳性多见,不伴有 C-myc 断裂。意味着细胞可能处于母细胞向成熟细胞分化的过度阶段。

  • 早期长疗程小剂量的诱导治疗,结合大剂量短疗程多药联合的高危巩固方案,可以兼顾幼稚和成熟细胞的方案特点,有利于诱导母细胞分化成熟,同时抑制成熟细胞的快速增长,降低微小残留病和减少早期复发。

  • 单纯化疗易复发,序贯 allo-HSCT 可能改善预后,选择不移植的,至少应该给予维持治疗。

结合该类型淋巴瘤的特点,临床诊疗需要兼顾幼稚细胞以及成熟细胞特点,临床早期应用小剂量诱导治疗促进一部分母细胞分化成熟。

由于该患者伴有 MLL-AF9 融合,随后采取了高危巩固方案,利用大剂量短疗程多药联合的方案,以抑制成熟特点细胞的快速增值,降低微小残留以及早期复发。

临床医生在 CNCL-NHL-2017-LBL 协作组高危方案的基础之上,采取了 VDLP 诱导治疗方案,患儿第 8 天病灶缩小 97%,第 15 天骨髓仅有分子水平残留;第 33 天瘤灶、骨髓、中枢都达到了分子水平的 CR。

序贯一个 CAM 方案后,患儿仍持续缓解,尽快进入高危方案进一步清楚具有成熟细胞特征的残留肿瘤细胞,中期评估达持续完全缓解(CCR);三个巩固治疗方案充分清楚 MRD 和庇护所预防治疗后接受 allo-HSCT,至今已无病生存两年余。

 

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