JMML 治疗方案怎么选？为什么有的人需要化疗，有的人需要移植？

JMML 治疗选择化疗还是移植？化疗治疗能治愈吗？移植，还是不移植？

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治疗路上，我们是否也有诸如此类的难题？又该如何解决？

看看彭智勇医生怎么说~

非移植案例分享

患者，1 岁，男，血小板低（32 G/L）、脾大，骨髓基因：Kras 突变；HbF 不高；2017 年 10 月确诊 JMML（Kras，低危）

治疗：1 个疗程 DAC 后，PLT 恢复；后续总计 8 个疗程 DAC，基因转阴 1 年，去年 6 月基因突变频率 1.19%；但目前患儿状态正常，继续观察。

彭智勇医生：

1. 患者 1 岁，男孩，主要是脾大，GS、Kras、HbF 不高，血小板也不是特别低，他是 2017 年 10 月份诊断的，我们给他进行地西他滨病治疗，一个疗程后，他血小板就上来了，后续一年的时间，总共打了 8 个疗程。2017 年至今已有三年多，孩子目前的状态比较好。2020 年 6 月，患者基因突变频率 1.19%，又冒了一点点，但是他的血象，肝脾脏都非常好，看不出他是个白血病的孩子，后续继续监测基因变化。

2. 患者，20 个月，确诊 JMML（Nras，低危），HbF：5.7%，PLT 87 G/L，2016 年开始 DAC 治疗，结疗后 3 年，基因阳性，病情稳定。

彭智勇医生：

患者是一个 Nras 突变的孩子，不到两岁时发病，他的 HbF 不高，血小板也不是特别低。我们给他进行地西他滨治疗之后，他的血象以及肝脾脏都很好，现在三年情况非常好。

3. 患者，出生时 3 个月发病，10 个月确诊，HbF：3.1%，2016 年确诊 JMML（Kras，低危）后，即开始 DAC 治疗，结疗后 3 年，稳定。

彭智勇医生：

患者是 Kras 突变的孩子，我们当时发布的是低危，我们给他进行 DAC 治疗，共计 8 个疗程，接近一年的时间，结疗后至今，接近 4 年的时间，病情非常稳定。

彭智勇医生说

这三个是非移植的案例，他们都属于 Nras、Kras 突变的孩子，可能提示这两种基因突变的 JMML 患儿，少部分不需要移植或不急于移植，尤其是通过评估后属于低危的患儿。当然，这个大前提是看孩子的病情是否稳定，能否让临床医生密切随访观察，同时家长也需要知情，愿意接受这种治疗与观察的策略。

哪些孩子可能不需要做移植呢？

彭智勇医生：首先，这没有一个非常明确的金标准。

对于 NRAS 突变的患儿，如果他属于低危的，比如他的血红蛋白 f 不高，血小板不低，没有合并染色体异常核型等因素，可以进行观察或者去甲基化治疗，不急于做移植。对于 CBL 突变的患儿，部分孩子如果病情稳定，我们也可以进行观察与等待，或者是去甲基化治疗的策略。对于 KRAS 突变的患儿，目前有学者认为去甲基化治疗效果较好，特别是低危的 KRAS 突变的患儿，可以不急于移植。

哪些孩子需要移植呢？

彭智勇医生：总的来讲，JMML 是造血干细胞移植的适应症，造血干细胞移植对 JMML 来讲，目前是最可能根治 JMML 的办法。

目前公认的，对于 PTPN11、NF1 突变和复合突变的患儿，目前认为预后较差，必须行造血干细胞移植治疗。除此之外，对于其他基因突变或伴有高危因素（年龄＞4 岁，HBF＞10%，血小板＜40 G/L，肿瘤负荷高，染色体异常核型，高甲基化等）的患儿，我们认为需行造血干细胞移植治疗。

科普时间

近些年来随着检测手段的进步，我们逐渐了解了 JMML 分子基因特征，诊断也随之不断更新变化。

JMML 的诊断主要包括三个方面，临床表现、基因特征以及除五种主要基因突变外其他细胞遗传学特征等。近年来，关于 JMML 表观遗传学研究热点主要集中在 DNA 甲基化方面，有许多研究显示，DNA 甲基化程度与 JMML 进展、预后密切相关。

在 JMML 的治疗方面，目前的治疗手段十分有限，尚无标准化治疗方案，只有异基因造血干细胞移植被证实能够治愈，但其 EFS 仅为 55%。如果不进行治疗干预，大部分 JMML 患者生存时长不到 1 年；如果不进行移植，十年生存率仅 6%。另外，有 30-50% 的患者治疗后复发是治疗失败的主要原因，另外有 15% 左右会转化成为 AML。

图. JMML 治疗策略

对于胚系突变与体细胞突变的患者，以及不同基因位点突变的患者，治疗建议也有所不同。从基因组学层面，对患者移植指征进行分层，分为低危、中危和高危。如胚系突变的 PTPN11、KRAS、NRAS 等就不需要进行移植，可以先等待和观察，随着时间的推移，可能会慢慢自我缓解。

而体细胞突变的 PTPN11、KRAS 就需要进行移植治疗，NRAS 仅少部分需要做移植，还有一部分会自愈；CBL 通常不建议做移植，但如果疾病仍然进展，也需要尽早考虑移植治疗。

图.JMML 患者风险分层

一项早期研究数据显示，JMML 患者采取异基因造血干细胞移植治疗 EFS 仅为 52%，OS 为 64%，移植复发率高达 35%，移植死亡率是 13%。另一项来自国际多中心的脐血移植的回顾性研究显示，5 年生存率仅 22%，5 年 DFS 为 44%。

对年龄进行分层分析发现，小于 1.4 岁的患者 EFS 明显优于超过 1.4 岁的患者。2018 年来自土耳其一项回顾性研究显示，移植患者的生存优于非移植患者；非 PTPN11 突变患者的生存优于 PTPN11 突变患者。

国内一家中心研究报道的数据显示，单倍体造血干细胞移植治疗幼年型单核细胞白血病的 2 年 OS 达 75%，2 年 DFS 达 67%，但 aGVHD 也高达 92%，3-4 度 aGVHD 达 42%；而且病例数也很少。

总结

异基因造血干细胞移植仍然是 JMML 的主要根治手段，但报道的治疗总体疗效并不是很理想。对于少部分患儿来说，是否进行移植仍然存在争议，可参考风险分层来进行指征的评判。

高博南方春富（儿童）血液病研究院彭智勇医生团队通过优化 JMML 移植方案获得良好效果，提示移植前化疗可能使患者获益，此外，移植前、后的去甲基化治疗可能发挥重要作用。

作者简介

彭智勇，高博医疗集团，南方春富（儿童）血液病研究院副主任医师。

2017 年「宋庆龄儿科医学奖」获得者。广东省地贫防治协会治疗专业委员会委员，广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第一届青年委员会常委，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员青年委员，广东省医学会罕见病学分会第一届委员会免疫病学组成员。

主持及参与发表论文 20 余篇，SCI 2 篇。主持省市级课题各一项，参与多项国家课题，参与广州市科技项目健康医疗协同创新二期重大专项课题，并完成国内首例基因修饰的造血干细胞移植治疗地中海贫血。

从事临床工作 16 年，主要研究方向为儿童血液病、造血干细胞移植，临床经验较丰富。目前主攻治疗幼年粒单核细胞白血病，JMML 移植治疗成功率在 90% 以上，临床治疗结果达到国际领先水平，成果 2 次在美国血液学会年会（ASH）作为壁报报道，并多次在全国性血液会议做口头报道。

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