儿童流感肺外综合征的发病机制、临床特征与防治：从异位感染到免疫介导损伤

来源：《临床儿科杂志》

作者：林罗娜 1 刘娟娟 1 王红玉 1 胡波飞 1 徐 翼 2 黄丽素 1

作者单位：1. 浙江大学医学院附属儿童医院感染科儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心；2. 广州市妇女儿童医疗中心

基金项目：浙江省科学技术厅重点项目；国家中心自主设计项目

通信作者：黄丽素 电子信箱：lisuhuang@zju.edu.cn

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林罗娜, 刘娟娟, 王红玉, 等. 儿童流感肺外综合征的发病机制、临床特征与防治：从异位感染到免疫介导损伤 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(8): 733-739. DOI：10.12372/jcp.2026. 26e0338.

LIN Luona, LIU Juanjuan, WANG Hongyu, et al. Pathogenesis, clinical features, and management of pediatric influenza-associated extrapulmonary syndrome: from ectopic infection to immune-mediated injury[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(8): 733-739. DOI：10.12372/jcp.2026.26e0338.

摘要

尽管流感传统上被视为局限于呼吸系统的疾病，但重症流感常伴随多器官功能障碍。儿童流感肺外综合征是由流感病毒突破呼吸道屏障后引发的全身性病变，具有显著的病理特异性。根据发病机制，流感肺外综合征分为两型：病毒直接侵犯型（异位感染）与免疫介导损伤型（以急性坏死性脑病为代表）。前者涉及上皮屏障破坏、血源性播散、血凝素介导的组织嗜性及宿主免疫失调；后者主要由系统性炎症反应驱动。聚合酶抑制剂在降低全身病毒载量方面显示潜力，联合免疫调节治疗可能改善高危患儿临床结局。本文系统综述儿童流感肺外综合征的发病机制、临床特征及防治策略，重点区分病毒直接侵犯与免疫介导两种病理类型，旨在提高对流感肺外综合征的早期识别与综合管理水平。

关键词

流感病毒；异位感染；流感肺外综合征；病毒性脓毒症；抗病毒治疗；免疫调节

引言

流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。尽管流感传统上被视为局限于呼吸系统的疾病，但重症流感常伴随多器官功能障碍。全球范围内相当比例的流感相关死亡归因于肺外并发症 [1-2]。值得注意的是，流感相关的肺外病变具有显著的病理特异性。基于核心发病机制的不同，可将其划分为两大类：一类是病毒直接侵犯型，即病毒突破屏障在肺外器官复制并导致细胞病变；另一类是免疫介导损伤型，以急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）为代表，主要由系统性炎症反应驱动。为了精准界定第一类病变，本综述引入「异位感染」这一核心概念。依据 Zheng 等 [3] 的病毒性脓毒症模型，「异位感染」特指病毒突破呼吸道屏障后，在肺外器官建立生产性感染并导致功能障碍的病理过程。其严格定义需满足三项要素：①存在病毒血症；②肺外组织检出病毒直接侵犯证据（如免疫组化/原位杂交）；③局部病毒载量与器官损伤存在剂量－效应关系。需指出，上述标准主要来源于动物模型研究，临床实践中完全满足这三项标准（尤其是肺外组织的病理学证据）常受限于活检的可行性，因此临床诊断更多依赖于间接证据的综合判断。

儿童因免疫发育未臻成熟、呼吸道解剖结构特殊、肺外组织受体分布差异（如唾液酸受体分布）及遗传易感性等多重因素叠加 [4]，成为流感肺外综合征的高危人群；加之常规抗病毒药物在肺外组织的穿透力有限，难以在受累器官达到有效治疗浓度，导致重症风险显著升高。鉴于此，本文将系统综述病毒直接侵犯型异位感染及免疫介导型损伤的发病机制、临床特征、防治策略与未来研究方向，为儿科重症流感的救治提供前沿视角。

1 流感病毒从呼吸道向异位器官播散的分子机制

1.1 呼吸道屏障的失调与通透性改变

流感病毒侵入呼吸道后，以纤毛上皮细胞为首要靶点。病毒表面的血凝素（hemagglutinin，HA）与细胞表面的唾液酸受体结合，启动病毒内化过程。感染不仅直接造成细胞损伤，更通过上调组织蛋白酶 S 表达，增加溶酶体膜通透性，促使胞质蛋白酶异常释放。这些蛋白酶降解紧密连接蛋白及黏附连接蛋白，系统性破坏上皮屏障完整性 [5]。这种物理屏障的瓦解不仅引起肺泡液渗出增多，引发水肿，还暴露基底膜血管内皮，为病毒入血提供条件。这一系列改变构成了急性呼吸窘迫综合征的核心病理基础。

1.2 病毒血症的生产性感染与「特洛伊木马」效应

病毒血症是病毒突破屏障后发生异位感染的前提条件。传统观点认为病毒血症是短暂且被动的过程，但最新研究表明，流感病毒可通过髓系免疫细胞（如树突状细胞、单核-巨噬细胞）实现「生产性感染」[6]。与 SARS-CoV-2 主要通过直接损伤血管内皮导致播散不同，高致病性毒株（如 H5N1、H7N9）能够在这些免疫细胞内完成完整复制并释放子代病毒，被感染的免疫细胞如同「特洛伊木马」，沿趋化因子梯度定向迁移至淋巴结、脑膜血管丛及心肌间质 [7-8]，这种「搭便车」式的主动播散策略，是流感病毒突破解剖屏障、导致心肌炎和脑病等异位感染的关键机制。值得注意的是，上述「特洛伊木马」机制主要在高致病性禽流感病毒（H5N1、H7N9）中得到充分验证。季节性流感病毒 H1N1、H3N2 是否同样利用这一途径实现系统性播散，目前证据尚不充分，有待进一步研究。

1.3 病毒组织嗜性的分子调控

流感病毒能否引发全身异位感染，关键取决于其 HA 蛋白的裂解特性。人季节性流感病毒 H1N1、H3N2 的 HA 仅含有单碱性裂解位点，只能被呼吸道特异性蛋白酶活化；而高致病性禽流感病毒（如 H5N1、H7N9）的 HA 则含有多碱性裂解位点，能够被广泛分布于全身组织的弗林蛋白酶切割，因此，即便在心脏、肾脏等缺乏呼吸道特异性蛋白酶的肺外器官中，病毒仍具备感染活性 [3,9]，这是流感病毒区别于其他呼吸道病毒的分子致病基础。此外，NS1 蛋白通过拮抗宿主干扰素-β（interferon-beta，IFN-β）的产生，创造了一个低免疫监测的微环境，促进了病毒在肺外器官的定植 [10]。然而，需要强调的是，HA 裂解位点的差异主要解释了高致病性禽流感与季节性流感在组织嗜性上的根本区别。季节性流感导致的肺外并发症如 ANE、心肌炎更多涉及免疫介导损伤和间接机制，而非病毒在肺外器官的直接生产性感染。

2 流感病毒肺外病变的病理机制与临床特征

基于上述机制，流感病毒在突破呼吸道屏障后，可通过血源性播散或免疫细胞介导的「特洛伊木马」效应抵达肺外器官，进而引发两类病理过程：病毒直接侵犯所致的异位感染，以及免疫介导为主的肺外并发症。二者在发病机制、临床演进上存在本质差异。

2.1 直接侵犯所致的异位感染

2.1.1 病毒性脓毒症与微循环障碍 流感病毒性脓毒症是重症流感最致命的全身表现。Zheng 等 [3] 在小鼠模型中证实，H1N1 流感病毒可经血源性播散至肝脏和脾脏，导致肝功能障碍和脾萎缩，但对肾功能无明显影响。该研究提出了「3 H」临床预警概念：持续高热伴精神萎靡或循环障碍，且存在病毒血症合并乳酸升高或血小板进行性下降，作为识别病毒性脓毒症的参考框架。需指出，该标准来源于动物模型，尚未经过大规模临床验证，临床应用时需结合患儿具体情况综合判断。

病毒性脓毒症的核心病理机制在于内皮细胞损伤。循环中的病毒成分（如单链 RNA）可激活内皮细胞表面的 TLR3 和 TLR7 受体，触发级联效应：促凝与纤溶失衡，组织因子过度表达抑制了血栓调节蛋白的合成，导致微血栓甚至弥散性血管内凝血；血管通透性显著增加，血管生成素-2 竞争性抑制血管生成素受体，促使血管内皮-钙粘蛋白脱落，引发全身性毛细血管渗漏，临床表现为顽固性低容量性休克和组织水肿；同时，中性粒细胞异常激活释放中性粒细胞胞外诱捕网，虽参与病毒清除，但所携带的弹性蛋白酶和活性氧对血管内皮造成二次损伤。

2.1.2 暴发性心肌炎 暴发性心肌炎是流感相关心肌炎中最为凶险的临床类型。流感相关心肌炎在儿童中的确切发病率尚不明确，AAP 指南将其列为流感的已知并发症，但大规模流行病学数据有限。一项单中心 18 年回顾性研究在 29 例儿童病毒性心肌炎中发现 4 例（14%）与流感 A/B 相关 [11]。其发病机制涉及病毒直接损伤与免疫损伤：一方面，心肌细胞表面表达α-2,6 及α-2,3 唾液酸受体，病毒进入细胞后，M2 蛋白介导的离子通道紊乱导致胞内钙超载，直接损害心肌收缩功能 [7]；同时，CD8+T 细胞通过穿孔素和颗粒酶杀伤感染的心肌细胞，CXCL12/CXCR4 信号轴过度激活募集大量炎性单核细胞，诱发爆发性免疫损伤 [12]。

早期识别需关注非典型表现：婴幼儿表现为喂养困难、精神萎靡、呕吐；年长儿以胸闷、腹痛、乏力或晕厥为首发表现。心音低钝及心率－体温不平行（体温每升高 1℃、心率增快>15 次/分）具有警示价值。高敏肌钙蛋白升高为关键预警指标。诊断标准以超声心动图为核心，左心室射血分数<50%（重症<35%）伴室壁运动异常。需警惕暴发性心肌炎可在短时间内进展为阿-斯综合征，应早期评估心功能并积极启动体外膜肺氧合（ECMO）支持 [13]。

2.1.3 横纹肌溶解 横纹肌溶解症是流感少见但重要的肌肉骨骼并发症，可归类为流感的非呼吸道并发症，少数肌炎可进展为横纹肌溶解症 [14]。一项澳大利亚单中心回顾性研究显示，约 80% 的儿童病毒性肌炎可归因于流感，与乙型流感的关联尤为密切，好发于 5～9 岁男童 [15]。另一项土耳其研究报告横纹肌溶解症发生率为 6.7%[16]。临床上表现为弥漫性肌痛、茶色尿。诊断标准为血清肌酸磷酸激酶 ≥ 1000U/L 或超过正常值上限 5 倍，且排除其他病因。其机制涉及病毒直接侵入肌原纤维。体外研究证实，2009 年大流行 H1N1 和季节性 H1N1 流感病毒均可在人原代分化肌管细胞中生产性感染，导致细胞溶解性死亡 [17]。高浓度肌红蛋白释放入血后经肾小球滤过，在发热、脱水及酸性尿液环境下易形成管型堵塞肾小管，这是流感病毒导致急性肾损伤的重要异位机制。治疗上强调早期液体复苏以预防急性肾损伤；发生严重高钾血症或急性肾损伤时应考虑血液净化治疗。值得注意的是，早期使用奥司他韦可显著缩短流感相关肌炎的恢复时间（中位 4～5 天，P<0.001）[16]。

2.2 免疫介导型肺外并发症

ANE 是流感最凶险的神经系统并发症之一。但其核心机制为全身炎症反应介导的血脑屏障损伤，而非病毒直接侵犯中枢神经系统。2025 年《JAMA》的多中心病例系列研究证实，ANE 患者脑组织通常无法检出活病毒或病毒抗原 [18]，故不属于「异位感染」范畴，属于「肺外并发症」范畴。但鉴于 ANE 是流感导致死亡和神经后遗症的最主要肺外表现，且与病毒血症和炎症放大效应相关，本节对其临床特征与机制重点阐述。

ANE 的诊断需结合临床表现、影像及实验室检查。患儿常在发热后 24～48 小时内出现急剧意识障碍，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）迅速下降 [19]。MRI 通常显示双侧丘脑（最典型）、脑干或壳核的对称性长 T2/FLAIR 信号，常伴出血性坏死。上述研究报告 [18]，ANE 的临床表现包括发热（93%）、脑病（100%）和惊厥（68%）；实验室异常包括肝酶升高（78%）、血小板减少（63%）和脑脊液蛋白升高（63%）。病理机制上，丘脑区域血脑微血管内皮细胞对 IL-6、TNF-α等炎性因子高度敏感，通过 MAPK-NF-κB 信号通路诱导内皮细胞凋亡和神经元损伤 [20]。遗传易感性方面，上述 JAMA 研究中 32 例接受基因检测的患儿中 15 例携带与 ANE 风险相关的遗传变异，其中 11 例为 RANBP2 基因变异。该突变可导致发热应激下神经元线粒体能量代谢障碍，是家族性和复发性 ANE 的重要基础 [18, 21]。ANE 病死率 27%，死亡中位时间仅为发病后 3 天，主要死因为脑疝（91%）；存活者中 63% 在 90 天随访时存在中重度残疾。值得关注的是，38 例有疫苗接种史记录者仅 6 例接种了适龄流感疫苗，提示疫苗接种可能是重要的预防手段 [18]。

有研究指出，血清 IL-6 升高以及淋巴细胞亚群功能紊乱是流感相关性脑病（IAE）患儿死亡的独立危险因素 [22]。高热峰值（≥ 39.7℃）、低 GCS 评分（≤ 5 分）和高乳酸水平（>2.87 mmol/L）是 IAE 进展为 ANE 的独立危险因素，为早期识别和干预提供了依据 [23]。

3 防治的现状与策略

3.1 直接侵犯型异位感染

奥司他韦仍是目前临床一线抗流感药物，AAP 2025—2026 年度指南明确其为儿童流感治疗的首选抗病毒药物，也是唯一被批准用于住院儿童治疗的药物 [24]。尽管其在控制呼吸道局部感染方面疗效确切，但在应对流感异位感染时却存在明显的药代动力学短板。口服奥司他韦经肝酯酶快速转化为活性代谢物羧酸奥司他韦，后者因强亲水性而主要分布于细胞外液，蛋白结合率极低，仅为 3%，故组织穿透力显著受限。这一药代动力学特征提示，奥司他韦在非呼吸道组织的分布仅依赖血流灌注，缺乏特异性的组织蓄积。基于此，除微血管内皮因严重炎症受损外，活性代谢物难以突破细胞外液屏障进入心肌等实质组织内部，这一分布缺陷构成了奥司他韦在异位感染中临床疗效受限的重要原因。这一结论看似与临床观察相悖——早期使用奥司他韦可显著缩短流感相关横纹肌溶解的恢复时间。实则二者并不矛盾：该疗效并非源于药物直接作用于肌肉组织，而是通过早期（病程<48 小时）快速降低病毒血症，实现「源头控制」，减少病毒向肌肉的血源性播散，从而阻断肌纤维损伤的启动环节 [16]。对于重症异位感染，常规口服剂量可能无法在感染局部建立有效暴露。针对这一药代动力学缺陷，目前临床上尝试通过增加口服剂量或换用帕拉米韦等静脉制剂，以期提高药物在肺外组织的组织穿透力。帕拉米韦已获 FDA 批准用于 6 月龄及以上儿童急性无并发症流感的治疗，但其在需要住院的重症流感患者中的疗效尚未确立。

玛巴洛沙韦通过阻断流感病毒复制的上游核心「抢帽」机制，从源头抑制病毒增殖，为控制异位感染开辟了新路径。研究发现玛巴洛沙韦在降低全身病毒载量方面显著优于奥司他韦，理论上能更有效遏制病毒从呼吸道向肺外器官的侵袭播散 [25-26]。对免疫功能低下或合并基础疾病的高危儿童，研究显示，玛巴洛沙韦联合神经氨酸酶抑制剂不仅显著缩短症状缓解时间，还能通过快速降低全身炎症反应，可能减少异位感染的发生风险 [27]。关于耐药性，尽管 PA-I38T 突变虽引发了临床关注，但最新研究提示此类突变株适应性较低，其大规模传播风险相对有限 [28]。

3.2 免疫介导型并发症的免疫调节治疗

鉴于异位感染所致脏器损伤大多源于免疫过激，单一的抗病毒治疗通常难以完全阻止病程进展，免疫调节干预因此成为重症救治的重要补充。以 ANE 为例，其核心机制为免疫介导的血脑屏障损伤及炎性因子风暴，因此抗病毒治疗本身即针对错误靶点，而奥司他韦极低的中枢神经系统穿透率使其治疗价值几乎归零。这反过来印证了对于 ANE 这类以免疫病理损伤为主的「肺外并发症」，治疗重心应在于免疫调节而非单纯抗病毒。然而，糖皮质激素的应用需审慎权衡。目前不推荐重症流感常规使用大剂量激素，因其可能延迟病毒清除并增加继发真菌感染风险；然而 ANE 及流感相关噬血细胞综合征中，短程、中剂量的甲泼尼龙被证实可稳定溶酶体膜并减轻脑水肿 [28-30]。针对细胞因子风暴的靶向治疗逐渐走向临床，IL-6 受体阻断剂托珠单抗在 ANE 治疗中展现出显著临床获益，尤其对 IL-6 水平极高的重症患儿，早期干预能显著降低 28 天死亡率（OR= 0.04）[30]。此外，在流感病毒感染后出现曲霉菌共感染的阶段，使用 IL-1 受体拮抗剂阿纳金也能够有效减轻病情 [31]。

3.3 继发感染的防治

除直接的抗病毒和免疫调节治疗外，预防和管理继发细菌感染也是重症流感综合救治的重要环节。流感病毒为细菌继发感染构建了天然的培养基。病毒神经氨酸酶在切割唾液酸以释放子代病毒的同时，会降解气道表面的黏液蛋白，暴露基底层细胞的黏附受体（如血小板活化因子受体），从而促进肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的定植 [32]。此外，病毒诱导的 I 型干扰素应答可抑制巨噬细胞产生趋化因子，导致细菌免疫招募出现延迟；IL-10 等抑炎因子的过早释放可能使免疫系统陷入「麻痹状态」[32]。更为关键的是，病毒感染可显著上调基质金属蛋白酶 9 的活性，增加 10～15 倍，降解肺组织中的纤维连接蛋白，破坏肺泡物理屏障，促使细菌入血引发继发性脓毒血症 [33]。预防层面，流感疫苗接种是降低继发细菌感染风险的首要措施，可减少流感相关住院及后续细菌性肺炎的发生率 [34]。住院重症患儿应早期启动抗病毒治疗，奥司他韦或玛巴洛沙韦可缩短病毒排出时间，间接降低细菌继发感染风险 [35]。此外，需加强病原学检测。一旦确诊继发细菌感染，应依据病原学选用抗生素，初始经验性抗菌药物治疗应覆盖金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌等常见的革兰阳性菌。

4 疫苗的群体保护价值与挑战

接种流感疫苗为抵御异位感染提供了第一道防线。2024—2025 年度美国疫苗有效监测数据显示，在 6 月龄～17 岁儿童中，疫苗接种对预防流感相关住院和急诊就诊的保护效果为 63%～78%；更重要的是，疫苗接种可将儿童因流感入住重症监护室风险降低 74%～82%，同时显著减少脓毒性休克 [36]。然而，我国儿童流感疫苗接种率远低于发达国家水平。根据中国疾控中心的数据，2022—2023 年流感季，全国流感疫苗接种率仅约 4%，即使在 6～59 月龄的优先接种人群中，覆盖率仍不足 10%。接种率偏低的原因主要包括疫苗犹豫、认知不足及自费接种带来的经济负担 [37]。当前较低的接种率使得儿科医疗系统在流感季节性高峰期间面临持续的负荷压力。随着广谱流感疫苗及 mRNA 疫苗的研发迭代，研究者正致力于突破病毒抗原漂变对保护效能的限制，为提升跨亚型保护能力并应对大流行风险提供新策略。

参考文献 略