【期刊导读】基于 Peg-IFNα-2b 治疗显著提高免疫耐受期患者的 HBsAg 清除率

来源：雨露肝霖

随着循证医学证据的不断积累，既往被认为疾病进展风险低、无需抗病毒治疗的免疫耐受期（IT）人群，其临床管理策略正面临根本性变革。近期发布的亚太肝病学会（APASL）慢性乙型肝炎管理临床实践指南（2026 年版）明确指出，IT 期人群仍存在疾病进展和肝癌风险，并提出「全治」策略，中期目标是实现以 HBsAg 清除为基础的临床治愈，最终目标旨在提高患者的远期生存率及生活质量。

云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授与昆明理工大学的夏雪山教授团队前期联合发表的荟萃分析已表明，IT 期成人患者联合干扰素α（IFNα）治疗后，HBsAg 清除率和 HBeAg 清除率/血清学转换率均显著高于核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗）。近期，该团队公布的一项前瞻性研究进一步证实，联合 Peg-IFNα-2b 治疗可显著提高 IT 期人群的 HBsAg 清除率、HBeAg 血清学转换率和 HBV DNA 转阴率，随着治疗时间的延长疗效持续提升，这一结果为 IT 期人群的临床管理提供了关键的循证医学证据。

研究方法

一项前瞻性、开放标签、探索性队列试验，于 2021 年 5 月至 2023 年 1 月期间连续纳入 286 例符合免疫耐受期诊断标准的慢性 HBV 感染者。依据 EASL 2017 年指南，免疫耐受期定义为 HBsAg 阳性持续超过 6 个月、HBeAg 阳性、HBV DNA > 10⁷ IU/mL、ALT < 40 U/L，肝活检或无创检查结果显示无肝纤维化（FibroScan 值 < 7.3 kPa）、无或轻度肝组织炎症。患者入组前 6 个月内未接受任何抗病毒治疗。根据患者意愿分为三组：

Peg-IFNα-2b 联合组（n = 103）：患者先接受 Peg-IFNα-2b（180 μg/周）单药治疗 12 周，之后联合替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗至 48 周，后续患者可选择 TDF 单药治疗至 96 周或延长联合 Peg-IFNα-2b 治疗至 72 - 96 周，最长不超过 96 周；

TDF 单药组（n = 125）：接受 TDF 单药治疗 96 周；

对照组（n = 58）：不接受抗病毒治疗，仅随访观察至 96 周，若随访期间转为免疫活动期则启动标准抗病毒治疗。

在基线及第 12、24、48、72、96 周时所有患者进行规律随访，96 周后每 3 至 6 个月随访一次。主要研究终点为 96 周时的病毒学应答（VR）率（血清 HBV DNA < 10 IU/mL），以及 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 清除率；次要研究终点包括累积 HBeAg 血清学转换率和累积 HBsAg 清除率，以及 96 周时的 HBsAg 降幅。

基线特征

意向治疗（ITT）人群中，患者的中位年龄为 29 岁，54.9% 为女性，HBV 基因型以 B、C 型为主，35 例经腹部超声诊断为代谢相关脂肪性肝病。三组患者间的其他基线特征和人口学数据无显著差异。

三组患者的基线特征（ITT 人群）

研究结果

01

免疫耐受期患者基于 Peg-IFNα-2b 治疗更有利于降低 HBsAg 水平

48 周时，Peg-IFNα-2b 联合组有 27.2% 的患者获得 HBsAg < 1000 IU/mL；TDF 单药组直至第 96 周仍未有患者实现 HBsAg < 1000 IU/mL。

各组患者的治疗过程及随访结局

基于符合方案集（PP 集）分析，96 周时 Peg-IFNα-2b 联合组的 HBsAg 降幅 显著大于 TDF 单药组（p < 0.001）。

PP 集，三组各关键访视点的中位 HBsAg 水平

02

Peg-IFNα-2b 联合治疗组 96 周时 HBV DNA 转阴率、HBeAg 血清学转换率及 HBsAg 清除率均显著优于 TDF 单药组

ITT 分析显示，Peg-IFNα-2b 联合组 96 周时的 VR 率（71.8% vs. 53.6%, p = 0.005）、HBeAg 血清学转换率（15.5% vs. 1.6%, p < 0.001）和 HBsAg 清除率（10.7% vs. 0%, p < 0.001）均显著高于 TDF 单药组。

ITT 集，联合组与单药组 48 周和 96 周的疗效比较

（A）VR 率、（B）HBeAg 血清学转换率、

（C）HBsAg 清除率

Peg-IFNα-2b 联合组中，48 周后选择不同治疗策略的患者，96 周时的临床结局存在差异：

转为 TDF 单药治疗（n = 66）：96 周时 72.7% 获得 VR，9.1% 实现 HBeAg 血清学转换，无一例获得 HBsAg 清除。

继续 Peg-IFNα-2b 联合治疗（n = 27）：100% 实现 VR，25.9% 实现 HBsAg 清除且 HBeAg 血清学转换，另有 3 例仅实现 HBeAg 血清学转换，4 例获得 HBsAg 清除但 HBeAg 尚未转阴。值得注意的是，96 周获得 HBsAg 清除的 11 例患者中，有 6 例是延长治疗期间获得的 HBsAg 清除。

03

Peg-IFNα-2b 联合组累积应答率随治疗时间延长进一步增加

Peg-IFNα-2b 联合组 ITT 和 PP 集第 48 周 累积 HBeAg 血清学转换率分别为 6.4% 和 6.5%，第 96 周均升高至 17.2%；均显著高于 TDF 单药组（p 均< 0.001）。

Peg-IFNα-2b 联合组 ITT 和 PP 集第 48 周 累积 HBsAg 清除率 均为 5.4%，第 96 周不断升高至 11.8%；均显著高于 TDF 单药组（p 均< 0.001）。

两组累积 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 清除率比较

（A、B）ITT、PP 集，累积 HBeAg 血清学转换率

（C、D）ITT、PP 集，累积 HBsAg 清除率

04

年龄、24 周时 HBsAg 降幅是免疫耐受期患者 HBeAg 血清学转换和/或 HBsAg 清除的独立预测因素

单因素和多因素 Logistic 回归分析显示，年龄< 30 岁（比值比 [OR] = 0.217, 95% CI: 0.048-0.976, p = 0.046）和 24 周时 HBsAg 降幅>1 log10 IU/mL（OR = 13.976, 95% CI: 2.506 - 77.932, p = 0.003）是 HBeAg 血清学转换和/或 HBsAg 清除的独立预测因素。

肝霖君有话说

IT 期人群通常无或仅有轻微肝组织炎症，免疫系统尚未被激活，这是既往认为这类患者抗病毒治疗疗效不佳、不推荐治疗的重要原因之一。为提高疗效，本研究在研究设计上做了重要探索，为临床管理提供了可借鉴的思路：

先激活免疫、再联合抗病毒，实现从「免疫耐受」到「免疫应答」的转化：Peg-IFNα-2b 具有抗病毒和免疫调节双重作用。为打破免疫耐受，本研究设置了 12 周的 Peg-IFNα-2b 单药治疗期，激活免疫系统后，再联合 TDF 治疗。这一设计的优势或可从研究结果中得到验证：Peg-IFNα-2b 联合组 ITT 和 PP 集第 96 周累积 HBeAg 血清学转换率均为 17.2%，累积 HBsAg 清除率均为 11.8%，而 TDF 单药组无一例实现 HBsAg 清除，提示先激活免疫、后清除病毒的策略切实可行。

应答良好者延长疗程，进一步提升临床获益：27 例因 48 周时 HBsAg 显著下降而选择延长联合治疗的患者，96 周时全部获得了病毒学应答，也有更多患者获得了 HBsAg 清除，这表明延长 Peg-IFNα-2b 联合治疗时间或可进一步提高疗效。

精准识别优势人群，实现个体化决策： 本研究发现，24 周 HBsAg 降幅>1 log10 IU/mL 是应答的独立预测因素，临床上这类患者或可追求更高目标。

综上，本研究为 IT 期人群的临床管理提供了重要的循证医学证据及可借鉴的治疗策略，期待后续更大样本、更长随访的研究进一步验证和优化该方案，助力更多 IT 期患者早日实现临床治愈。

参考文献：

Liu M, Zuo L, Zhang Y, et al. Pegylated Interferon-based Treatment Improves Response Rates in Immune-tolerant Patients with Chronic Hepatitis B: A Prospective Trial[J]. J Clin Transl Hepatol. 2026, 14(4): 452-461.