来源：雨露肝霖
编者按： 第 63 届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间 2026 年 5 月 27 日- 30 日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。
临床治愈是当前慢乙肝最理想的治疗目标，可最低化远期不良结局的发生风险。近期，EASL 2026 大会摘要上发表的 2 项研究探索了乙肝治疗的新策略，研究表明：乙肝临床治愈需要先天免疫与 T 细胞应答的协同激活，早期 HBV 特异性 CD4+ T 细胞应答至关重要。
研究一
联合免疫治疗策略可促进临床治愈
研究方法
临床研究：基于 BeNEG-DO 临床研究队列，对 24 例接受 ≥ 192 周抗病毒治疗后停药的慢性 HBV 感染者（13 例获得 HBsAg 清除，11 例未获得 HBsAg 清除）进行外周血单核细胞（PBMCs）转录组和表位细胞索引测序（CITE-seq）。
动物实验：研究选择多种选择性靶向 T 细胞共刺激通路的功能性单克隆抗体，以及靶向肝脏抗原呈递细胞（APCs）的先天免疫激动剂，研究其对肝脏白细胞表型及血清学指标的影响。小鼠分别在急性应答期或慢性感染期接受治疗。通过光谱流式细胞术检测肝脏白细胞表型，并监测治疗期间血清 ALT、HBsAg 及抗-HBs 的动态变化。
研究结果
临床研究：
早期 CD4+ T 细胞的活化可识别可获得 HBsAg 清除的患者。
动物实验：
CD4+ T 细胞是 HBsAg 清除所必需的。
在急性应答期，先天免疫激动剂虽增强了肝脏抗原呈递细胞的功能标志物表达，但未显著增加 HBsAg 特异性 CD4+ T 细胞频率。
T 细胞共刺激激动剂提高了慢性感染期小鼠 HBsAg 特异性 CD4+ T 细胞频率，却未增加临床治愈方面的疗效。
将 T 细胞共刺激激动剂与先天免疫激动剂联用，显著提高了慢性感染期小鼠的 HBsAg 清除率及抗-HBs 产生率。
研究结论
在小鼠模型中，HBsAg 清除是由 HBsAg 特异性 CD4+ T 细胞应答所驱动的。
获得 HBsAg 清除的慢乙肝患者表现出早期且强烈的 CD4+ T 细胞活化。
联合免疫疗法能促进 CD4+ T 细胞应答，可促进 HBsAg 持续阳性的小鼠获得临床治愈。
大会电子壁报
研究二
4-1BB 共刺激可恢复 Tfh1 的功能，以增强 HBV 特异性体液免疫应答
研究方法
收集并分析 73 例 HBsAg 阳性母亲所生新生儿的脐带血，以及 24 例 HBsAg 阴性母亲所生新生儿的脐带血作为对照。采用流式细胞术与 RNA 测序分析 B 细胞与 CD4⁺ T 细胞的表型及转录组。通过 ELISPOT 与 ELISA 定量分析 HBV 特异性 B 细胞应答。
收集 85 例未经治疗的慢性 HBV 感染者（1 - 65 岁）的外周血进行全谱流式，以明确滤泡辅助性 T 细胞 1（Tfh1）细胞的功能优势与年龄相关分布。
研究结果
与对照组相比，HBV 暴露新生儿脐带血的 HBV 特异性 B 细胞应答更强，Tfh1 频率显著更高。
体外实验显示，HBsAg 可诱导初始 CD4+ T 细胞向 Tfh1 分化，而非向 Th1/Th2/Th17 或 Tfh2/Tfh17 亚群分化。Tfh1 分泌 IFN‑γ与 IL‑21，二者通过激活 B 细胞内的 mTORC1-STAT1/STAT3 信号通路，协同促进 HBsAb 的产生。表明 初次 HBV 抗原暴露会优先诱导 Tfh1 极化的免疫应答，并以此启动 HBV 特异性体液免疫应答。
为了评估慢性感染中 Tfh1 的动态变化，对 HBV 临床队列样本进行全谱流式细胞术检测，结果显示 Tfh1 的频率和 4-1BB（肿瘤坏死因子受体超家族 [TNFRSF]9）的表达随年龄增长呈下降趋势，且与分泌 HBsAb 的 B 细胞计数呈正相关。
体外给予 4-1BB 刺激能够恢复 Tfh1 的功能，恢复 IFN-γ和 IL-21 的产生，并增强其对 B 细胞的辅助作用。
研究结论
Tfh1 来源的 IFN‑γ与 IL‑21 通过激活 B 细胞内的 mTORC1-STAT1/STAT3 信号通路，促进 HBsAb 产生。
随着年龄的增长，Tfh1 的频率和 4-1BB 的表达逐渐下降，这表明慢性 HBV 感染中存在逐渐加重的免疫功能障碍。
靶向 4‑1BB 有望恢复 Tfh1 活性，为恢复 HBV 特异性体液免疫应答提供一种新的策略方向。
肝霖君有话说
随着慢乙肝临床治愈探索的深入，单纯的病毒抑制已无法满足临床需求，重建宿主免疫应答成为破局关键。EASL 2026 公布的这两项研究显示，先天免疫和适应性免疫应答的激活对于乙肝临床治愈都是不可或缺的，唯有双管齐下，才能有效重塑肝脏内的免疫微环境，提升临床治愈率。目前已上市及在研乙肝新药中，仅有聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）可同时调控这两条免疫应答通路，这正是其可实现持久 HBsAg 清除的关键，因此成为慢乙肝临床治愈的基石。
而对于 ASO 类药物，其主要作用机制主要是降解 HBV RNA，可能的免疫作用有限且短暂，难以有效激活适应性免疫应答，这可能正是其 HBsAg 复阳率高的主要原因。未来可能仍需联合其他免疫调节类药物来进一步降低 HBsAg 复阳率、提升临床治愈率、缩短治疗疗程。
参考文献：
[1] Carey N, Jespersen J, Publicover J, et al. Combination immunotherapy can promote clinical cure in a model of chronic hepatitis B. EASL2026, abstract (THU-560-YI).
[2] Ma YC, Liu XY, Lou HN, et al. 4-1BB costimulation restores T follicular helper 1 cell function to augment hepatitis B virus-specific humoral immunity in chronic infection. EASL2026, abstract (THU-596).
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