【期刊导读】NA 经治慢乙肝患者加用聚乙二醇干扰素α-2b 治疗 48 周 HBsAg 清除率为 30.4%，停药 24 周复发率为 0

来源：雨露肝霖

临床治愈是慢乙肝患者抗病毒治疗的核心目标，但长期核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗的 HBsAg 清除率极低。聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）凭借其抗病毒与免疫调节的双重机制，在乙肝临床治愈方面展现出独特优势。近年来，多项研究已证实了对于 NAs 经治的慢乙肝患者，加用或换用 PEG IFNα可以显著提高治疗疗效，并且近期新获批了用于 HBsAg 持续清除的新增适应症，为 NAs 经治患者追求临床治愈提供了可能。

近期，来自首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授与北京大学医学部鲁凤民教授的研究团队发表在 Virology Journal 上的一项多中心、前瞻性研究探讨了在 NAs 经治且 HBsAg 低水平的慢乙肝患者中，加用 PEG IFNα-2b 的疗效及预测因素。研究结果表明，加用 PEG IFNα-2b 治疗 48 周 HBsAg 清除率达 30.4%，停药 24 周复发率为 0，HBsAg 清除率也进一步增加至 34.6%。 多因素分析显示患者的年龄与治疗第 12 周时 HBsAg 的下降幅度是 HBsAg 清除的独立预测因子。

研究方法

该研究为多中心、前瞻性、开放标签的单臂研究，纳入于 2018 年 5 月至 2021 年 4 月在中国 8 家医院的 250 例年龄 18 - 60 岁、接受 NAs 治疗 ≥ 12 个月且 HBV DNA < 20 IU/mL 持续 ≥ 12 个月、HBsAg < 1500 IU/mL、ALT ≤ 1.5 × ULN 的慢乙肝患者。所有患者在原 NAs 方案基础上加用 PEG IFNα-2b（180 μg/周）治疗 48 周，随访至 72 周。主要终点为 72 周 HBsAg 清除率。

研究结果

01 患者特征

在完成 48 周治疗的 214 例患者中，86.9% 为男性，平均年龄 41.5 岁，其中 67.3% 接受恩替卡韦（ETV）治疗，25.7% 接受替诺福韦酯（TDF）治疗。基线平均 HBsAg 水平为 2.27 log10 IU/mL，87.1% 患者 HBV RNA < 50 copies/mL，70.9% 患者 HBcrAg < 1000 U/mL。

根据 72 周时是否获得 HBsAg 清除将患者分为 HBsAg 清除组（n = 74）和未清除组（n = 140）。两组在年龄（39.7 岁 vs 42.5 岁，P = 0.020）和基线 HBsAg 水平（1.83 vs 2.51 log10 IU/mL，P < 0.001）上存在显著差异，提示年轻患者及基线低 HBsAg 水平者更可能从治疗中获益。

患者特征

02 加用 PEG IFNα-2b 的治疗策略显著提高 HBsAg 清除率，且停药后不复发

治疗期间 HBsAg 的平均水平随治疗时间的延长持续下降，从基线 2.27 log10 IU/mL 降至 72 周 0.55 log10 IU/mL；HBsAg 清除率逐渐提高，在治疗 48 周时，HBsAg 清除率为 30.4%（65/214）。停药随访期间，未观察到 HBsAg 复发，且在 72 周时 HBsAg 清除率进一步增加至 34.6%（74/214），其中 76.2%（32/42）获得 HBsAg 血清学转换。

基线 HBsAg 水平分层分析结果表明，基线 HBsAg 水平越低，72 周时 HBsAg 清除率越高： < 10 IU/mL 组为 76.2%，10 - 100 IU/mL 组为 45.5%，100 - 300 IU/mL 组为 45.0%，300 - 500 IU/mL 组为 28.2%，500 - 1000 IU/mL 组为 25.5%，1000 - 1500 IU/mL 组为 3.3%。

随访期间血清 HBsAg 水平动态变化（A）HBsAg 清除率（B）基于基线 HBsAg 水平分层的 HBsAg 清除率（C）

03 血清标志物动态变化与 HBsAg 清除的关联分析

对治疗期间的相关血清标志物分析表明，HBsAg 清除组在治疗期间 HBsAg 水平持续下降，12 周时降幅显著大于非清除组（P < 0.001）。清除组的 HBV RNA 水平在 12、36、48 周显著低于未清除组（P < 0.05）；两组 HBcrAg 基线及治疗中水平无显著差异。治疗期间所有患者 ALT/AST 均出现急性升高，第 12 周时达到峰值，随后开始下降，清除组在第 12 周时的升高幅度显著高于未清除组。

随访期间 HBsAg 清除/未清除患者的 HBsAg 水平（A）HBsAg 降幅（B）HBV RNA（C）HBcrAg（D）的动态变化

随访期间 HBsAg 清除/未清除患者的 ALT（A）AST（B）水平其变化幅度（C、D）

04 年龄和治疗第 12 周时的 HBsAg 下降幅度是 HBsAg 清除的独立预测因素

对多个标志物的受试者工作曲线（ROC）分析显示，基线 HBsAg（AUC = 0.724）和第 12 周 HBsAg 下降幅度（Δ0.41 log10 IU/mL，AUC = 0.77）对 72 周 HBsAg 清除的预测效能最佳。多因素分析显示，在调整混杂因素后，年龄（OR = 0.90）和第 12 周 HBsAg 下降幅度（OR = 0.39）是 HBsAg 清除的独立预测因素，而 HBV RNA、HBcrAg 未显示显著预测价值。

肝霖君有话说

研究结果表明，NAs 经治的慢乙肝患者加用 PEG IFNα治疗 48 周的 HBsAg 的清除率可达 30.4%，停药随访 24 周无一例患者复发，HBsAg 清除率还进一步增加至 34.6%，提示了 PEG IFNα-2b 诱导免疫应答的持久效应。基线 HBsAg 水平和治疗 12 周的 HBsAg 降幅可作为分层治疗的关键预测指标。

对于治疗 48 周未获得 HBsAg 清除的患者，多项研究已表明了延长 PEG IFNα-2b 的治疗疗程可进一步提升 HBsAg 清除率。基于目前大量的研究结果来看，PEG IFNα-2b 是慢乙肝患者追求临床治愈的基石药物。此外，对于已获得 HBsAg 清除的患者也可继续接受 PEG IFNα-2b 巩固治疗（12 - 24 周），进一步促进 HBsAg 血清学转换及 HBsAb 水平的升高，极大提高远期获益。

参考文献：

Zhao J, Bian D, Xie D, et al. Incidence and predictors of HBsAg loss following addition of pegylated interferon Alfa-2b in chronic hepatitis B patients suppressed by nucleos(t)ide analogues: a multicenter, prospective, cohort study[J]. Virol J, 2026, 23(1).